细胞周期是如何调控的?
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发布时间:2024-10-22 04:17
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时间:2024-10-22 08:33
细胞周期调控是生物体内关键的过程,涉及细胞生长、遗传物质复制和细胞分裂。这一机制由细胞周期蛋白(cyclin)及其催化部分(细胞周期蛋白依赖激酶,CDKs)驱动。在正常细胞中,细胞周期蛋白的活性受到严格控制,包括细胞周期特异性转录、蛋白降解以及CDK抑制蛋白的作用。
细胞周期由G1、S、G2和M四个阶段组成。在G1期,接收到的有丝分裂信号导致D型细胞周期蛋白的上调,这些蛋白结合并激活CDK4或CDK6。然而,cyclin D-CDK4/6激酶的活性受到INK4抑制因子家族的负调控。稳定的cyclin D-CDK4/6复合物的形成需要KIP/CIP蛋白,它们在细胞周期中发挥关键作用。在对细胞应激刺激的反应中,p53通过诱导p21在细胞周期中发挥作用。
在E2F的靶点中,E型细胞周期蛋白结合并激活CDK2。cyclin E-CDK2负责完成RB1的磷酸化,通过释放更多的E2F,促进细胞进入S期所需的蛋白质的合成。在G1期的发展过程中,一些E2F转录生成的蛋白在DNA复制起点聚集并形成复制前复合体,由ORC1-6、CDC6、CDT1和MCM2-7 DNA解旋酶组成。在S期开始时,DBF4-CDC7和cyclin E-CDK2的一系列连续磷酸化触发了DNA复制。
随后,cyclin E-CDK2在DNA复制起始点的作用被cyclin A-CDK2取代。在G2/M转化过程中,cyclin A的关键功能是激活cyclin B-CDK1。cyclin B在有丝分裂开始时被PLK1磷酸化,在细胞核内积累,最终导致细胞分裂。
CDK活化激酶(CAK)在细胞周期进程中扮演重要角色,主要由细胞周期蛋白H、催化亚单位和MAT1组成。CAK通过磷酸化关键苏氨酸残基激活细胞周期CDKs。此外,CAK依赖性的磷酸化能稳定一些cyclin-CDK复合物。在细胞周期调控中,多蛋白E3泛素连接酶复合物如APC/C、Skp-Cullin-F box复合物和BCR发挥重要作用,它们依次促进关键细胞周期调节器的降解。
APC/C CDH1通过维持低水平的有丝分裂和S期cyclin来稳定G1期,防止S期的过早开始。cyclin E在S期通过FBXW7介导的泛素化被降解,也可以被BCR复合物降解。SKP2被认为是一种致癌基因,通过促进KIP/CIP家族的泛素化和降解。bTrCP在调控CDK1活性方面发挥重要作用,通过诱导CDC25A和EMI1的降解防止CDK1的过早激活,通过介导G2期WEE1的降解促进CDK1的激活。