弗里德赖希共济失调【分子遗传学与发病机制】

发布网友发布时间：2024-10-17 19:26

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热心网友时间：2024-12-02 07:15

弗里德赖希共济失调，一种以常染色体隐性遗传特征为特点的疾病，其基因定位在9q13～q21.1区域。1996年，Campuzano等人成功克隆了该病的关键基因X25，该基因由7个外显子组成，编码两种不同长度的frataxin蛋白：一种由1至5a外显子构成，编码210个氨基酸，另一种由1至5b或1至6外显子构成，编码171个氨基酸。X25基因表现出显著的组织特异性表达，如在心肌、肝脏和骨骼肌中的中度表达，以及在脑组织中的较低表达，尤其是脊髓和小脑的较高表达。

FRDA发病的分子基础在于X25基因内含子1上的(GAA)n重复单元的扩增，正常人的重复次数一般少于40～42次，而患者可高达800～1200次，甚至超过1700次，这与约2%的病例由X25基因点突变引起的情况形成对比。尽管其遗传方式为隐性，不同于动态突变性遗传病通常的显性或不完全显性，但FRDA是否属于这类疾病的特殊案例，还需要进一步研究。

研究表明，扩增的GAA重复通过抑制X25基因表达引发疾病，这与遗传性疾病的隐性性质相符。尽管frataxin蛋白定位在线粒体，其具体功能尚不明确，但研究显示它可能参与调节线粒体内的铁水平、铁硫蛋白合成、线粒体DNA和抗氧化防御。此外，维生素E缺乏病的相似临床表现提示脂质过氧化过程可能在FRDA发病中发挥作用，有文献报道FRDA患者存在脂褐质沉积。然而，FRDA的确切致病机制目前尚不完全清楚，需要更多的科学探索来揭示其复杂性。