Cell 封面文章:一文了解唾液酸化修饰Sialylation研究思路

发布网友发布时间：2024-10-17 15:50

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热心网友时间：2024-11-04 06:11

唾液酸化修饰研究在《Cell》封面文章中被深入探讨，揭示了其在肠粘膜屏障中的重要性。研究主要关注唾液酸糖基转移酶（ST）如何调节肠粘膜屏障功能。肠粘膜屏障对于人体免疫系统至关重要，保护我们免受病原体侵袭。肠道粘液的稳态依赖于糖基化修饰，这一过程为肠道菌群提供了营养支持。唾液酸化（Sialylation）是发生在粘蛋白（Mucin proteins）上的一种糖基化修饰，由唾液酸糖基转移酶介导。尽管已有研究表明ST与肠道溃疡和肿瘤发生相关，但其在肠粘膜屏障中的具体作用尚待深入研究。

研究者首先关注了唾液酸糖基转移酶6（ST6GALNAC1，ST6），发现其在杯状细胞中的过表达。在临床标本中，ST6的表达在肠道组织中显著高于其他ST亚型蛋白。在结肠和胃肠组织中，ST6 mRNA和蛋白水平上升，而在血浆、免疫细胞和其他器官中未见显著变化。单细胞测序技术揭示了ST6在杯状细胞中的高表达，并且在患者组织衍生的肠道类器官中，杯状细胞中的MUC2黏膜糖蛋白与高表达的ST6存在共定位现象。这一发现提示ST6在肠道杯状细胞中的过表达可能与肠粘膜屏障的稳定性密切相关。

研究还发现，ST6不仅*O糖基化，还对N糖基化有显著影响。通过酶促反应降解O或N糖基化，研究者观察到唾液酸信号的降低，这表明ST6可能同时影响这两种糖基化途径。通过基因敲除实验，研究者发现N糖基化存在差异，进一步的组学分析和过表达实验证实了ST6是MUC2唾液酸化修饰的限速步骤。

研究进一步探讨了ST6在维持肠道稳态中的作用。S-Tn抗原的产生与ST6活性相关，研究者通过免疫印迹实验检测S-Tn，发现其与MUC2蛋白存在交互作用，从而保护MUC2免受肠道细菌的降解，维持黏膜稳定性。研究者还通过细菌粘蛋白酶处理实验，证明了ST6能够保护MUC2不受降解，进一步证实了ST6在维持肠道稳定性和完整性中的关键作用。

在临床样本分析中，研究者发现炎症性肠病患者中的ST6表达量增加，并且出现一系列突变。通过比较无菌饲养小鼠与对照组小鼠的肠道ST6表达情况，研究者发现无菌小鼠肠道中TLRs相关菌群信号低，而ST6表达水平较高。临床病例分析显示，炎症性肠病患者中ST6突变增加，进一步证明了ST6在肠粘膜屏障功能中的重要性。

研究还深入探讨了ST6突变对唾液酸化修饰的影响，构建了ST6变体-EGFR融合蛋白的结肠癌细胞，发现R391Q突变导致ST6蛋白迁移更快，唾液酸化修饰消失。去糖基化处理后，野生型ST6能够维持唾液酸化修饰，而ST6 R391Q突变则显著降低唾液酸化修饰。

此外，研究者通过小鼠模型实验发现，ST6缺陷突变会导致肠道炎症。抗生素处理实验结果显示，ST6突变小鼠中的肠炎症状有所减轻，提示肠道菌群在ST6功能失活状态下对肠炎的触发作用。研究者还发现ST6突变组小鼠粪便菌群类别组成有较大差异，分泌的代谢物也不同，在DSS肠癌小鼠模型中，丁酸盐butyrate的过度累积抑制了ISC的生长，从而抑制了肠上皮的修复。

综上所述，唾液酸化修饰在肠粘膜屏障中发挥着重要作用，不仅影响肠粘膜的稳定性和完整性，还与肠道菌群、肠上皮干细胞稳态以及炎症性肠病的发生发展密切相关。这一研究为理解肠粘膜屏障的功能机制、肠道免疫*以及相关疾病的发病机理提供了重要线索，对于开发新型肠道疾病治疗方法具有潜在的应用价值。