一文带你读懂热点“铜死亡”!

发布网友发布时间：2024-10-19 16:08

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热心网友时间：2024-11-24 04:31

重金属离子在人体内是必需的微量营养素，其不足或过量可能导致细胞死亡，如铁和铜。铜死亡（Cuproptosis）是细胞死亡的一种独特方式，由Peter Tsvetkov于2022年提出，其过程涉及铜依赖、脂酰化蛋白积累以及Fe-S簇蛋白减少。以下是铜死亡的特点和分子机制。

铜在体内以两种形式存在，亚铜离子（Cu+）和铜离子（Cu2+），参与多种生理反应。人们从食物中获取铜，铜以Cu2+形式存在于食物中，通过吸收和运输进入肝细胞，并通过铜蓝蛋白输送到身体各部位。

铜的稳态失衡导致细胞内铜浓度升高，引发细胞损伤和铜死亡。铜离子在细胞死亡中发挥作用，包括产生大量活性氧（ROS）以引发DNA损伤和脂质过氧化、抑制泛素-蛋白酶体系统并抑制细胞蛋白酶活性，以及与脂酰化蛋白结合，诱导脂酰化蛋白聚集并抑制线粒体代谢功能。

此外，铜积累与铜死亡密切相关，其过程受Ferredoxin1 (FDX1) 和 lipoic acid synthase (LIAS) 调节。铜死亡表现出一系列形态学特征，如线粒体的收缩、细胞膜的破裂、内质网损伤以及染色质破裂，这些与凋亡过程相似。

铜死亡的分子机制涉及氧化应激、芬顿反应产生ROS、*信号通路以诱导癌细胞死亡，以及干扰泛素-蛋白酶体系统的正常功能。铜离子通过催化H2O2产生ROS，对细胞产生多方面损害。研究发现，铜离子可激活Cu2+并促进ROS产生，导致脱氧核苷酸耗尽和DNA合成抑制，诱导细胞停留在G1期并引发细胞死亡。铜离子还能通过增加ROS产生和激活氧化应激相关信号通路，达到杀伤细胞的目的。

泛素-蛋白酶体系统在蛋白质降解中扮演关键角色。研究表明，铜离子可通过不同机制干扰此系统，如通过抑制蛋白酶体活性和增加泛素-蛋白相互作用来损伤癌细胞。

铜死亡的关键特征之一是在线粒体呼吸链中三羧酸循环（TCA循环）中脂酰化组分的异常寡聚化，以及Fe-S簇蛋白水平的降低。FDX1作为铜死亡的上游调节因子，通过将Cu2+还原为Cu+，促使脱氢脂酰转乙酰酶（DLAT）脂酰化，同时降低铜硫簇蛋白水平，从而引发细胞死亡。

铜死亡与多种疾病，如乳腺癌、肺癌、神经退行性疾病、威尔逊氏病、肥胖等的发生和进展相关，同时与多种心血管疾病有关。研究铜死亡在不同疾病中的潜在作用及其相关机制，有助于寻找新的治疗靶点和推动药物研发。

当下，铜死亡相关研究活跃，铜死亡化合物库、抑制剂和螯合剂等资源可用，以助力铜死亡相关的药物研发和研究。如有兴趣，欢迎私信咨询。