酶催化合成小核酸药物!
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发布时间：2024-10-21 15:00
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时间：2024-10-22 09:38
Codexis宣布战略调整，集中力量开发和商业化其酶催化寡核苷酸合成(ECOS)平台，瞄准RNAi疗法市场的机会。通过酶促反应合成小核酸药物，Codexis的决定令人震惊且具有前瞻性。
酶促合成小核酸药物在技术上更具挑战性，相较于酶促DNA合成，直接进入Hard模式。不过，siRNA技术正在复兴，已有多款药物获批上市，数百种候选药物正开发中。小核酸药物市场正处于快速增长阶段，假设未来有1/3药物能获批，需求峰值可能达到每年3万公斤。
传统小核酸药物生产依赖亚磷酰胺化学，尽管优化了效率，但可扩展性有限，单位公斤产能无法满足增长需求。此外，化学方法使用有害溶剂和化学试剂，处理成本高，存在供应*和价格波动。化学合成效率低，导致生产成本高昂。
小核酸药物生产需要革新，酶促合成有望通过闭环系统和多次循环使用，提高试剂效率，减少废物产生，实现更长链、更高纯度的合成，且能与现有生产设施集成，降低成本。
酶工程和酶定向进化是Codexis的核心技术，其CodeEvolver平台加速了酶的进化，用于生物治疗、工业生产等。Codexis已开发出dsDNA连接酶、HiCap RNA聚合酶等高度差异化的酶，用于酶促合成siRNA。
酶促RNA合成实现思路相似，通过“掺入一阻断基团切割/去保护一掺入n+1”的循环，使用封闭基团和特定酶实现序列正确写入。酶促合成无需模板链，适合液相或固相支持物。
Codexis开发的ECOS技术使用TdT和磷酸酶实现合成，可整合3'封闭的2'修饰核苷酸，实现全酶反应。ECOS技术在概念验证中实现了四个连续的循环，且在水溶液中运行，工艺持续开发中。
ECOS技术利用天然和带有3'-保护基团的2'-修饰NTP作为单体，Codexis通过酶法途径合成关键核苷酸前体，实现3'-封闭NTP的“两步一锅”合成。ECOS技术目标是持续增加单体掺入效率，减少杂质，实现修饰RNA的克级合成。
EnPlusOne公司也进入了酶促RNA合成领域，使用CID1 Poly(U)聚合酶和烯丙基醚阻断基团实现完全修饰RNA的合成。EnPlusOne的商业化计划尚未明确。
酶促途径生产小核酸药物为解决传统方法的可扩展性和可持续性挑战提供可能路径。Codexis和EnPlusOne的探索为这一领域带来了创新，值得更多研究和投资。
