利奈唑胺片的药理毒理

发布网友 发布时间：2022-05-07 14:20

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热心网友 时间：2022-06-30 07:04

利奈唑胺属于新一类的合成抗生素-恶唑烷酮类抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此利奈唑胺与其他类别的抗菌药物间不太可能具有交叉耐药性。利奈唑胺与细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点结合，从而阻止形成功能性70S始动复合物，后者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。时间一杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。在临床研究中，6例感染屎肠球菌的患者中发生了对利奈唑胺的耐药（4例利奈唑胺的用药剂量为200mg q12h，低于推荐剂量；2例为600mg q12h）。在一项同情性应用项目中，8例屎肠球菌感染患者和1例粪肠球菌感染患者中，发生了对利奈唑胺的耐药。所有患者均带有未移除的假体装置或未引流的脓肿。在体外，利奈唑胺耐药的发生率为1×10-9到1×10-11。体外研究显示23SrRNA的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中，对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药的报告曾有发表。在一项报告中，有万古霉素与利奈唑胺耐药的屎肠球菌医院内传播的情况。另有一项在利奈唑胺的临床用药过程中发生了（甲氧西林耐药）金*葡萄球菌耐药的报告。这些微生物对利奈唑胺的耐药与其23SrRNA中的点突变（2576位鸟嘌吟被胸腺嘧啶取代）有关。当在医院中发现对抗生素耐药的微生物时，加强感染控制十分重要。未见链球菌对利奈唑胺耐药的报告，包括肺炎链球菌。体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南-西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关。体外试验和临床应用结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革兰阳性致病菌：屎肠球菌（仅指万古霉素耐药的菌株）金*葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）无乳链球菌肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株[MDRSP]）化脓性链球菌下列菌株中至少90％的菌株体外最低抑菌浓度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范围，该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。需氧的和兼性的革兰阳性致病菌粪肠球菌（包括万古霉素耐药的菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感的菌株）表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）溶血葡萄球菌草绿色链球菌需氧的和兼性的革兰阴性致病菌多杀巴斯德菌毒理研究在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关，动物研究中表现为骨髓细胞减少血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失。总之，淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。口服给予大鼠利奈唑胺连续6个月，80mg／kg／天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性；该剂量组在3个月中期尸检时也发现1只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。在给药6个月后，2只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变，但由于该异常发现为急性改变，且分布不对称，因此其与药物的直接相关性尚不明确。显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似，可能是常见背景性改变的加剧。上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复，但是是可逆的。致癌性、遗传毒性、生殖毒性致癌性未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。遗传毒性利奈唑胺对基因突变试验（Ames细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）、体外非常规DNA合成（UDS）试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。生殖毒性利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性大鼠以≥50mg／kg／天的剂量给药时（根据AUC推算，该剂量相当于或大于人类的给药剂量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为。对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体，并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。狗中未见相似的附睾变化。未成年雄性大鼠在它们性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺（50mg／kg／天，从出生的第7-36天；100mg／kg／天从出生的37～55天，按平均的AUC推算，相当于人类3个月至11岁的儿童给药剂量的1.7倍），发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生儿早期（相当于受孕第6天至产后第5天）、新生儿期（产后5至21天）、或未成年期（产后22天至35天）的药物暴露观察中，未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生22天至35天给药，观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。妊娠致畸作用，妊娠分类C：根据AUC推算，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的6.5倍（小鼠）、或相当（大鼠）或0.06倍（家兔）时，未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性（见非致畸作用）。在妊娠妇女中尚未进行充分的和严格对照的研究。仅在用药益处大于对胎儿潜在的风险时，利奈唑胺才能用于妊娠妇女。非致畸作用在小鼠中，仅在导致母体毒性（临床症状和体重增量降低）的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为450mg／kg／天（根据AUC推算，相当于估测的人体暴露水平的6.5倍）时，可见着床后胚胎死亡增加，包括整窝丢失、胎仔体重降低、肋软骨融合的发生率增加。在大鼠中，在剂量为15和50mg／kg／天（根据AUC推算，暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的0.22倍）时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低，后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为50mg／kg／天时，可见轻微母体毒性，表现为体重增量减少。在家兔中，只有在给药剂量为15mg／kg／天（按AUC推算，相当于估测的人体暴露量的0.06倍）、出现母体毒性时（出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低），才出现胎仔体重降低。在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以50mg／kg／天（以AUC计算，相当于人用剂量），产后1-4天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配，可见未着床胚胎数的增加。哺乳期妇女利奈唑胺及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。因为很多药物可经人乳汁分泌，因此哺乳期妇女服用利奈唑胺时应慎重。

热心网友 时间：2022-06-30 07:04