胰腺癌药物治疗的新进展
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发布时间：2024-09-30 23:29
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时间：2024-10-04 12:31
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，患者的5年存活率低于5，以手术切除为主的综合治疗是延长生命的主要疗法，各种手术技巧的改进也使得肿瘤切除率不断提高。然而，由于胰腺癌起病隐匿、早诊困难，大多患者就诊时已经是晚期而失去了手术机会，此时药物治疗就成为主要的治疗手段。即使是经过手术切除的患者，他们在术后2年的复发、转移率也高达80，术后5年的存活率只有15~20，大部分患者都因为手术以后的复发或转移而失去生命。因此，积极探索术后的辅助药物治疗可能是抑制复发转移进而延长患者生存期的重要途径。接下来我们将逐一介绍胰腺癌的治疗药物及最新的进展情况。
1、以吉西他滨为主的化疗
吉西他滨是目前胰腺癌治疗的一线用药。相较于其他药物，吉西他滨在维持相似疗效的基础上，具有更少的副反应，患者耐受良好。以吉西他滨为主的联合化疗使各期胰腺癌患者从中受益。
(1)可切除胰腺癌的术后辅助治疗：
对于可切除胰腺癌患者，手术无疑是最佳的选择。然而，即使肿瘤被完全切除，这类患者的预后仍然不够理想。研究证实：可切除胰腺癌患者术后接受5-氟尿嘧啶+吉西他滨或亚叶酸（以往用于不可切除胰腺癌的治疗）的化疗可以有效改善患者的预后。
值得一提的是，我科正在开展二甲双胍联合吉西他滨辅助治疗的临床试验，这类独具特色的治疗方案很可能会使辅助治疗更加有效。
(2)临界可切除胰腺癌的术前新辅助治疗：
对于那些已经发生静脉血管局部侵润的临界可切除胰腺癌，我们仍可通过术前新辅助治疗降低肿瘤分期，增加手术切除率。我院目前开展的围绕吉西他滨的术前新辅助治疗和术前再评估一定程度上改善了这类患者的治疗效果。
(3)不能切除胰腺癌“姑息性治疗”的标准用药：
在姑息性治疗中，吉西他滨单药治疗的有效反应率仅约为15，中位生存期也没有超过1年。而吉西他滨与奥沙利铂/顺铂/厄洛替尼/卡陪他滨等组成的二联疗法虽然疗效稍有改善，但副反应也大大增加。
5-氟尿嘧啶是吉西他滨问世之前治疗胰腺癌的关键药物，近期研究表明其与亚叶酸，奥沙利铂，伊立替康构成的“FOLFIRINOX”四联化疗药物在转移性胰腺癌中较吉西他滨单药拥有更好的疗效，但因毒副作用的加重而应用受限。
2、辅助吉西他滨化疗的新型药物
虽然以吉西他滨为主的化疗是胰腺癌治疗的标准疗法，但其有限的疗效，难以避免的毒副反应也促使我们寻找新的药物，以期望通过与吉西他滨联合应用来提高疗效。
(1)胰腺癌去间质治疗药物：
胰腺癌含有丰富的肿瘤间质而少血管，使得化疗药物难以到达肿瘤局部，进而影响疗效。已有研究表明，抗血管生成药物如索拉菲尼、舒尼替尼等基本无效，具有潜在促血管正常化作用的药物如二甲双胍等可能改善吉西他滨的疗效，但实际效果尚需评估。而去间质治疗可以通过破坏间质有效促进吉西他滨等药物到达肿瘤局部。目前临床已经使用白蛋白结合紫杉醇用于进展期胰腺癌的辅助治疗，效果较好。该药除抑制肿瘤细胞生长外，其去间质作用很可能是疗效增加的关键。此外，像透明质酸酶抑制剂、CD40激动剂、Notch通路抑制剂，Hedgehog通路抑制剂等针对胰腺癌间质化的新药均在研发之中，相信不久的将来会成为胰腺癌联合治疗的新选择。
(2)分子靶向药物：
细胞内酪氨酸激酶磷酸化是肿瘤细胞的存活和增殖的重要环节。抑制酪氨酸激酶磷酸化可以有效抑制肿瘤的生长。代表药物有厄洛替尼，苏尼替尼等，而苏尼替尼用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤的相关临床试验已经开展。
“单克隆抗体”药物是利用免疫学原理识别肿瘤细胞特异性抗原，使得抑癌药物或者免疫细胞在病灶处浓集从而更有效地杀灭肿瘤细胞。此类药物有SB408075，艾比特思（erbitux）等，但疗效还需要评估。
(3)胰腺癌新兴生物疗法―免疫相关治疗、基因治疗：
传统化疗药物主要是直接杀伤肿瘤细胞，然而随着对胰腺癌认识的不断深入，人们发现，胰腺肿瘤的发生发展并不仅仅是肿瘤细胞自身的不断增殖。肿瘤相关炎症、人体免疫、基因突变都与其有着深刻的联系。
“免疫调节动员”作为一个胰腺癌治疗的新兴概念在最近几年被提出。胸腺肽（日达仙）等药在治疗中取得了一定的效果。
绝大多数的胰腺癌中都发现了K-ras基因的突变，许多研究也提示该基因的突变可能是胰腺癌发生发展的关键。虽然相关药物还处于试验阶段（我科即将开展相关试验项目），但是有可能会在不久的将来进入临床，成为胰腺癌患者的福音。
虽然这些新兴疗法很多还未正式进入临床，其效果也没有想象的那么理想，但是这些崭新的思路和治疗切入点是建立在对胰腺癌深刻认识的基础上，其中的一部分可能会在不久的将来转化为行之有效的治疗手段。
总之，目前吉西他滨的单药治疗有效反应率仅约15，离肿瘤学意义上的“标准疗法”还有不小的差距，这意味着“最优”方案的推出，还任重而道远！但同时也促使我们不断探寻新的药物和联合化疗方案。需要注意的是，胰腺癌药物治疗中新药的发明和上市并不意味着“老药”的淘汰换代，这些新药物，新疗法，新思路在胰腺癌临床治疗中的根本目的就是提高以吉西他滨为基础的化疗效果。通过新药和联合治疗方案的应用，我们相信胰腺癌的辅助治疗效果会不断提高和改善。
