工艺验证生命周期探讨
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发布时间：2024-09-26 01:42
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时间：2024-10-30 23:26
ICH Q10“药品质量体系”阐述了产品生命周期管理的要求，从产品研发，到技术转移，再到商业生产，最后产品中止，基于QbD（质量源于设计）的思想，运用风险管理策略，建立产品生命周期各阶段的管理方法。工艺验证生命周期分布于产品生命周期的不同阶段， FDA、PDA和WHO基于ICH对工艺验证生命周期各阶段进行了详细的阐述。
下面主要从以下几个方面对工艺验证生命周期进行探讨：WHO、PDA和FDA对工艺验证各阶段的要求；Stage 2阶段常见的问题；审计过程中常见发现项；国家药监局对于工艺验证相关问题的答复。
WHO、PDA和FDA对工艺验证各阶段的要求
FDA首次在“Process Validation—General Principles and Practices”中，对三个阶段进行了详细的描述。PDA TR60/TR60-2/TR60-3和WHO TRS 1019 - Annex 3，Appendix7在ICH和FDA的基础上详细描述各阶段的适用方法和原理。
风险评估应在工艺验证的早期开始，并贯穿于工艺验证的各个阶段，通过风险评估增加对产品和工艺的知识理解，识别工艺验证的范围和影响产品质量的因素，控制工艺验证周期中的各种变量，降低对产品质量和患者安全的风险。
Stage 1: 工艺设计。Stage 1应用于产品开发阶段，参考现有的行业经验、研发阶段的积累，以及试验设计（DoE）和对产品关键质量属性（CQA）的理解，获取更多的产品和工艺知识，确定分析方法，通过风险评估初步确定产品的关键工艺参数（CPP）、建立产品控制策略（PCS）。
Stage 2: 工艺确认（PQ）。Stage 2是证明按照预期的工艺过程，可生产出可重现的商业产品。此过程重在“证明”，以及“可重现性”。因此需要设计大量的数据统计分析方法，以及科学合理的测试方法和取样方法，并评估方法的合理性，证明产品和工艺均符合预期的接收标准。
通常，验证批数、取样频率、取样方法、数学分析和统计模型、接受标准（包括CPP和质量属性（Quality Attributes））是此阶段重点考虑的因素，记录这些因素选择的原理。
工艺确认之前，确保设备、设施、分析方法已经过验证，批记录和操作SOP已批准，人员已经过培训。
工艺确认并非孤立存在，除了前面所述的几种前提验证，也与清洗验证/确认相互依赖，互为影响，两者通常共同发生。
由于产品类型、工艺验证的背景等因素的不同，工艺确认过程繁简不同，需要各公司根据自身的产品特点和对工艺的知识积累，制定相符的验证策略。
Stage 3: 持续工艺确认（CPQ）。Stage 3应用于商业化生产时期，以持续确保工艺的受控，可以分为3A和3B两个阶段。
3A也称为Continuous Process Verification，是在Stage 2结束之后，仍然按照PQ阶段的验证策略或者是经评估的其它策略，持续收集数据，获取更多工艺和产品知识，为制定PCS提供数据支持。3A阶段的工艺性能确认（PPQ）按批准的方案实施，并通过变更进行控制。
3B阶段是在产品商业化生产之后，根据SOP的要求，对工艺过程数据和产品质量测试结果进行持续的收集和评估，例如，原辅料质量属性、中间品/半成品/成品CQA的检测结果、工艺参数的监控结果等，识别工艺控制策略的变化，并定期对评估的数据进行回顾。通过对产品和工艺进行定期风险评估，包括工艺能力、PPQ、历史数据等，评估PCS（例如，中控（IPC）取样量、取样频率）的适用性，确保产品和工艺持续受控。
理论上，对于既定的工艺，验证活动只需进行一次，而在实际生产中，工艺不可能是一成不变的，产品组分、设备和工艺环境的变更通常无法使工艺保持在初始验证状态，因此再验证至关重要。公司需要清晰定义工艺验证的政策和规程。
工艺确认的常见问题
如何选择取样量和数据分析统计模型？取样标准包括GB2828、ISO 21247、ASTM E2709、ISO 2859-1，各公司根据产品和工艺特点选择合适的取样标准，并确保对取样计划的评估过程进行了文件记录。
数据分析统计方法，除了“中国药典”方法，FDA也曾推荐使用PTI-TOSTI（parametric tolerance interval (PTI)，A two one-sided tolerance interval (TOSTI)）方法对数据进行评估，USP<1210>“Statistical Tools for Procedure Validation”也示例使用TOSTI方法用于分析方法/程序的验证。公司根据产品类型和检测项确定适用于自身的数据分析统计模型，并记录评估过程。
PPQ验证批数的要求？批数确定与批失败率直接相关，例如，当失败率为20%时，则批数为1/20%=5，即，共需5个批次（可分布在Stage 1和Stage 2两个阶段）来确定PPQ。需要考虑批间和批内的变化，采用统计学方法或风险评估方法确定。
连续批的要求？工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
如何考虑验证批次能否放行？需要结合具体情况分析，确保生产条件符合GMP和上市许可的要求，生产场地应在生产许可中说明，并且生产许可允许生产特定类型的产品。
审计过程中常见发现项包括：实际生产批量超出工艺验证批量范围；在提交注册核查申请表或确认表之前，未完成商业规模的工艺验证；缺少验证的产品信息、具体实施时间及实际验证数据记录等。
国家药监局对工艺验证相关问题的答复涉及多个具体问题，包括连续三批生产的过程控制、批量大小、不同规格产品生产、验证报告的编写和提交等，强调应结合产品特性和生产情况，确保验证活动符合法规要求。
