mRNA纳米载体的递送机制研究(舜纳纳米)
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发布时间：2024-09-26 00:47
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时间：2024-11-25 09:38
最近批准的mRNA疫苗中，增强细胞内传递和内吞体逃逸已被证明是成功的递送策略。然而，仍有一些关键问题需要解决，如进一步加强mRNA的易位效率、增加细胞靶向性和提高患者的依从性等。
异位效率和转染
了解mRNA纳米颗粒的细胞内运输和影响因素，有助于开发更有效和更安全的递送策略。然而，氮:磷酸基（N:P）比值、粒径和表面电荷及其与细胞质传递效率的相互作用等方面仍需深入研究。对siRNA传递的研究表明，只有不到2%的LNPs-siRNA从内吞体逃逸到细胞质，这表明通过内吞体逃逸途径提高易位效率仍有很大的空间。
此外，尚不清楚从内吞体逃逸的是裸mRNA还是LNP mRNA。据设想，在内吞体和溶酶体的酸性腔内（pH5-6），有利于阳离子脂质与带负电荷的mRNA复合物，而不是释放单纯的mRNA。
最近有报道称，内吞的LNP-mRNA被重新包装成细胞外囊泡（EV），并从受体细胞分泌。这种“胞吐作用”现象为生产纳米载体传递mRNA指明了另一个方向：是否可以通过EV在细胞间通信中的生物学功能来促进细胞间转染？
细胞靶向
更特异性的APC靶向将通过两种方式提高转染效率，同时减少脱靶副作用。一是选择性地将mRNA传递给树突状细胞，二是通过受体配体介导的内吞作用促进摄取。值得注意的是，mRNA“靶向”是为了最大数量的mRNA纳米颗粒靶向足够数量的树突状细胞，而不是将大量纳米颗粒靶向相同的树突状细胞。
为了增强APC的特定细胞摄取，选择一个适当的传递途径是很重要的。对于每种给药途径，优化的配方参数可能会有所不同，包括脂质组成、颗粒大小、表面（净）电荷、聚乙二醇化的程度，以及基于靶组织位置的靶配体选择。
特定配体的表面修饰将通过受体介导的机制，导致更特异性和快速的摄取。例如，甘露糖基化和PEG-脂质已被广泛研究用于小分子药物传递，并可能用于靶向APC，因为树突状细胞和巨噬细胞都携带糖受体。
PEG化和过敏反应
聚乙二醇聚合物可能触发抗聚乙二醇抗体的产生，在随后的给药中导致加速血液清除（ABC）现象，及产生过敏反应。因此，报道的用于mRNA传递的LNP配方使用PEG2000-脂质很少超过1.5mol%。
聚乙二醇化疫苗可能会引起以前有高水平抗聚乙二醇抗体的人产生危及生命的过敏反应。据报道，使用mRNA疫苗后会有严重的过敏反应。美国疾病控制和预防中心（CDC）敦促对聚乙二醇（和多山梨醇酯）过敏的个体不要接种mRNA COVID-19疫苗，其他患者应在注射后进行15-30分钟观察。因此，没有抗原性的聚乙二醇替代品，可能是研究的下一步，如HPMA。另一个尚未回答的问题是，PEG困境是否可以通过去PEG化策略来改善，比如PEG在宿主细胞内被裂解去除。
LNPs组成成分
LNP四大组成成分相对固定：胆固醇、磷脂、PEG衍生物、阳离子脂质。其中阳离子脂质是灵魂，兼具充分包裹mRNA分子和促进细胞吸收两重作用，是LNP逃离内体的关键成分。阳离子脂质与带负电的mRNA结合，可高效包载核酸药物，同时提供正电荷，与带负电荷的mRNA复合，有助于内涵体逃逸。常用的产品有DLin-MC3-DMA、DOTAP.Cl、DC-CHOL等。而聚乙二醇化磷脂可提高粒子稳定性，减少粒子在体内与血浆蛋白的结合，延长体循环时间。例如DMG-PEG2000、DSPE-MPEG2000。新冠疫苗中，Moderna和BioNTech基本成分一样，阳离子脂质（Moderna）与聚乙二醇脂质（BioNTech）结构极其相似，各组分比例近似，它们用到的脂质体还包括ALC-0159、cholesterol、ALC-0315、DSPS、SM-102等，如表1。
舜纳医工供应相关的mRNA递送LNP组成处方研发级脂质
表1：mRNA新冠疫苗中LNP的组成
舜纳纳米所供应毫克级定制式mRNA疫苗脂质纳米颗粒载体服务
RNA纳米药物自主研发平台用于治疗或免疫功能mRNA的递送。该平台依赖自主设计的可电离阳离子脂质分子库，辅以机器学习，针对每个管线从多个维度进行层层筛选，包括递送的有效性、安全性和免疫原性等，以期得到最优的个性化可电离阳离子脂质分子及其LNP配方。同时，进一步拓宽mRNA免疫治疗的发展空间。
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