胃癌的靶向治疗

发布网友 发布时间：2024-09-29 06:15

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热心网友 时间：2024-10-05 06:15

患恶性肿瘤的治疗，目前多采用手术、放疗、化疗相结合的综合治疗。众所周知，手术治疗很难将肿瘤组织完全切除，放化疗对肿瘤组织的杀伤缺乏特异性，同时对正常的组织产生损伤，具有很强的毒副作用。多年来，人们一直在寻求对肿瘤具有特异性杀伤作用的药物和方法。

随着分子生物学、免疫学、生物工程学理论和技术的发展，肿瘤的靶向治疗成为研究的热点方向。肿瘤的靶向治疗是借助高度特异性的亲肿瘤物质作为载体，将有细胞毒作用的物质如放射性核素，化疗药物，毒素与载体结合，利用载体的特异性和亲肿瘤性，将治疗药物尽量*在肿瘤部位发挥作用，而不影响正常细胞，从而提高疗效，减少毒副作用。

经过20余年的发展，靶向治疗肿瘤的研究取得了突破性进展，显示出光明的发展前景。现将国内外靶向治疗肿瘤的现状予以综述。

一、单抗药物靶向治疗肿瘤

靶向治疗的基本要求是药物在肿瘤部位有较高的浓度，能存留较长时间，对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性。由于单克隆抗体对其相应的抗原有高度的特异性，可以针对特定的分子靶点，制备与之特异性结合的单抗。自1975年kohler和milstein创立单克隆抗*备技术以来，单抗的研制和应用大大促进了靶向药物的发展。

目前研制的抗肿瘤靶向药物大多数属于单抗或以单抗为载体的免疫偶联物。免疫偶联物由单抗和“弹头”两部分构成，可用做弹头物质的有三类：即放射性核素，药物和毒素。

自从1997年第一个肿瘤靶向治疗药物利妥昔单抗上市以来，进入临床应用的已有8个，而正在开发和研究的则难以尽数。特定受体和特定基因表达蛋白都可能作为单抗药物的靶点。Rituxia是以B细胞CD20分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金淋巴瘤有疗效，是第一个获得美国FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herception是抗her2/neu癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药联合更有显著的疗效。

Mylotary是由抗CD33单抗与Calicheamicin构成的偶联物，已获批准用于复发性髓性白血病。甲磺酸伊马替尼是针对特异性蛋白洛氨酸激酶的抑制剂，通过抑制ATP与洛氨酸激酶的结合达到抑制肿瘤细胞生长增殖和促进细胞凋亡的作用，目前临床上用于胃肠道间质瘤和慢性髓性白血病。

表皮细胞生长因子受体EGFR在人的鳞癌，乳腺癌和脑胶质瘤中均有较高表达，有报道抗EGFR单抗与长春新碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果，抗EGFR的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。血管内皮生长因子VEGF在血管生成中有重要作用，据报道抗VEGF的中和抗体具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤有显著疗效。

研究显示，单抗药物在体内具有良好的靶向性，能特异性地结合到靶细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞内，对肿瘤细胞显示选择性的杀伤作用。但初步的临床研究结果却不理想，单抗靶向药物并未取得突出的疗效。

综合分析，其主要原因可能有以下几个方面：

1、大多数单抗为鼠源性单抗，它会使人产生抗鼠抗体，不但会中和靶向抗体，还会引起人体过敏反应。

2、抗体自身的亲和力和特异性存在问题。

3、到达肿瘤的药量不足。单抗偶联物在体内运送受多种因素影响，单抗偶联物是异种蛋白，会被网状内皮系统摄取，有相当数量积聚于肝脾和骨髓.肿瘤内部的压力高，单抗偶联物分子质量大，穿透能力低，静脉给予的全抗体一般只有千分之一或万分之一能聚集到实体瘤。4.肿瘤自身抗原表达的不均一性及抗原的调变均是影响靶向治疗成功的因素。

为解决单抗靶向治疗药物应用的问题的障碍，当前研究比较集中在以下几个方面：

①抗体的人源化，主要是通过基因工程技术制备嵌合抗体或改形抗体。研究表明，嵌合抗体的HAMA反应率较低。

②寻找新的分子靶点，确定并利用与癌肿有关的分子靶点是研制单抗药物的关键，特定的癌基因表达蛋白，生长因子受体均可作为单抗药物的分子靶点。

③偶联分子的小型化。

④单抗药物的高效化，研制高效化单抗药物需要高效的“弹头”物质、使其仅有微量到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞，近年来发现了一些对肿瘤有极强杀伤作用的药物;如抗肿瘤抗生素Calicheamicin C1027等为研制高效单抗药物提供了弹头物质。

二、以抗体为载体的靶向治疗

利用抗原抗体特殊性结合的方法，将抗肿瘤药物或毒素与抗体结合，从而由抗体将其带到肿瘤抗原部位发挥作用。

1、放免治疗 放免治疗(radioimmunotherapy RIT)应用mAb与高能量放射性物质连接系统给药，是恶性肿瘤治疗中一种令人鼓舞的分支，因为mAb也可以说是放射性同位素在肿瘤组织的选择性分布特征。使得肿瘤组织能够得到大剂量的放射，而对正常组织损伤最小，有文献报道，花生凝集素对裸鼠载人胃癌GC-916有特殊亲合力，用I131标记花生凝集素对裸鼠载人胃癌GC-916靶向治疗研究。

131I-PNA对肿瘤抑制作用明显，肿瘤抑制率达73.2，而最近研究多使用90Y(钇)来连接。

2、免疫偶联物治疗

由抗人体肿瘤的单抗与药物制成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用，偶联物与相应游离药物相比，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行观察的抗癌药物有阿霉素、罗红霉素、博安霉素、丝裂霉素、氨甲喋呤、苯丙酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺铂、长春新碱衍生物等。

使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等，研究显示化疗药物与单抗偶联物在动物荷瘤模型中显示极高的疗效。

3、抗体介导的酶解前药疗法，抗体导向的酶催化前体药物疗法(antibody directed enzyme prodrug therapy ADEPT)和用抗原与抗体，酶与底物的双重选择特殊性，进行抗癌药物的前体药物研究，也就是通过将一种酶先定位于肿瘤靶点，从而使没有活性(无毒)的前体药物仅在肿瘤部位转变的有杀伤活性的药物，集中在肿瘤部位发挥疗效。

ADEPT集当今分子生物学酶工程及药物合理设计为一体，开拓了靶向抗癌药物研究的新方向，这一机制已在氟尿嘧啶、氮芥类、抗生素、长春新碱和铂类等抗癌药获得成功，目前用于此领域研究的酶有十几种。

三、磁性药物靶向治疗肿瘤

磁性药物靶向治疗是靶向治疗的一种，它借助磁场使具有磁响应的药物聚集在靶部位，提高靶部位的浓度，降低药物对正常组织的毒性副作用，现代生物磁学研究显示，磁场亦具有抑制恶性肿瘤生长的作用，二者联合应用可发挥协同抗肿瘤作用。

磁性药物的发展经历了几个阶段，最早在70、80年代初，多采用磁性蛋白微球作为载体，微球直径1um，是一种包裹有磁性颗粒(Fe304 10～20nm)和药物的变性白蛋白复合体，其药物携带率高，靶向性较好，合成简单，便于保存，本来 很希望应于临床。

但后来大量实验证明可引起血栓样血管栓塞，甚至导致实验动物死亡，后逐渐被淘汰或改良。80年代来90年代以后，免疫磁性脂质体成为新兴的药物载体。脂质体是一种人工合成生物膜，作为药物的载体能降低药物毒性，保护包封药物，天然靶向性和通透性较好。

磁敏感脂质体被多用于磁导向治疗，可帮助药物颗粒更有效地定位于靶向部位、结合抗体后会进一步增强其靶向特殊性，近年来随着纳米技术和医用高分子材料的研究，磁性纳米粒子作用靶向药物载体亦成为该领域的热门研究方向，早期应用的载体多为葡聚糖磁性毫微粒(Dextran MNP)但易被RES系统吞噬，被动靶向于肝脾，难于实现其它组织的靶向给药;

现在多采用羧甲基葡聚糖磁性毫微粒(CMD MNP)代替葡聚糖毫微粒作为载体，改变了载体表面的性能，使其具有一定负电性，可更好地应用于主动靶向治疗。实验证明，这种药物载体导向性好，应用前景广阔。

四、脂质体靶向给药

脂质体(Liposome)是直径50～1000nm的球形脂质双层、磷脂膜组成成分灵活，可以制成种类大小不同的多种类型，作为生物活性物质的有效载体，亲水性物质可以包容在脂质体的水核内，脂溶性药物可嵌入磷脂双层间，中性药物可通过调整脂质体的PH值或添加反相离子与药物形成分子复合体而稳定地结合于脂质体内。

1、常规脂质体 脂质体仅由天然的磷脂组成，其入血后、血液中的调理素(补体、免疫球蛋白)易吸附在它表面，促使单核细胞吞噬并清除，这类脂质在血循环较短，而且不易到达肿瘤区，因此其应用受到*。

2、长循环脂质体 长循环脂质体是在普通脂质体的磷脂中混入聚乙二醇等大分子以阻碍调理素的吸附，聚乙二醇脂质体表面能形成一个环绕水层有效地减少了调理素在其表面的吸附，降低单核吞噬系统对脂质体的吞噬，使脂质体在血液中的循环时间显著延长，含有阿霉素的长循环阿霉素脂质体以5mg DXR/kg的剂量静脉注射给26例直肠癌BALb/c荷瘤小鼠;

24小时后其血液中的浓度比静脉注射普通阿霉素和普通阿霉素脂质体相比有显著的提高，长循环脂质体降低了肝脏和网状内皮系统对阿霉素的吞噬量，而且其在肿瘤部位的聚集量是普通阿霉素脂质体和单纯阿霉素的3.4和9.4倍。

3、免疫脂质体 将对保瘤细胞表面抗原具有特异性的抗体结合到脂质体表面，制成免疫脂质体，使其到达肿瘤部位释放，此为脂质体研究的一个热点，有报道用抗人CEA的抗体Fab’片断与脂质体结合，构成免疫脂质体，在苛瘤小鼠的体内实验中取得了良好的靶向效果。

4、热敏感脂质体 对于某种磷脂在达到一定温度时，该磷脂可发生从胶体相到液晶相的转移，在相变温度时脂质体膜的状态发生改变，通透性增加、释放的药量也最多，根据此特征可制成热敏感脂质体，在肿瘤区加热到适当温度使载药的热敏感脂质体在瘤区释放大量药物，长循环阿霉素热敏感脂质体[DXR-PEG-TSL(SUV)]在体内循环时间长;

当在病变部位加热时可择优地将药物释放在肿瘤部位，给荷瘤BALb/c小鼠静脉注射此脂质体3小时后，肿瘤局部加热，阿霉素在肿瘤组织局部有高浓度集中，提示药物主要释放在病变组织间质中，且对肿瘤生长有抑制作用，并延长小鼠的存活时间。

五、病毒介导的靶向性肿瘤治疗

病毒感染宿主细胞并在其内大量复制，最终导致细胞裂解死亡，这种细胞病变效应是病毒致病的基础，如果这种效应是有选择的即病毒只杀死对人体有害的细胞，如肿瘤细胞而对正常细胞无害，则这种效应可以成为病毒治病的基础。目前的抗癌病毒便是利用肿瘤细胞与正常细胞的差异对肿瘤细胞进行选择性攻击。

例如：相比于正常细胞,肿瘤细胞的生长和增殖能力明显增强，而这种生长表型又是基于基因水平的抑癌基因失活和(或)癌基因的过度激活，P53是肿瘤细胞中突变需最高的一个抑癌基因，利用肿瘤细胞和正常细胞中P53有无突变的差别，以EIB缺陷的腺病毒转染肿瘤组织，由于病毒的大量繁殖，导致肿瘤细胞裂解死亡。

而在P53功能正常的细胞中，病毒繁殖力低下，毒性很小。人们通过对病毒基因组进行改造，使病毒的增殖局限在肿瘤细胞内，从而裂解肿瘤细胞，对正常细胞影响甚微，这种病毒称为溶瘤病毒。

如Reovirus它是一种根据原癌基因ras 设计的溶瘤病毒，携带了活化ras基因的细胞对Reovirus敏感，即使Ras基因不活化的细胞导入活化的Ras基因后，也变得对Reovirus敏感，因而Reovirus可能成为一种很有前途的抗癌药物，单纯疱疹病毒I型(HSV-1)近来也被改造成为能攻击癌细胞的病毒。

六、基因靶向治疗肿瘤

基因靶向治疗肿瘤是一个融合了多学科多技术的全新医学领域，近年来出现了许多新的技术方法。基因靶向性是一个重要的研究方向，靶向性在三层含义：第一，转移靶向性，通过靶向技术将治疗基因尽可能导入靶细胞;第二，基因转录的靶向性，通过使用肿瘤组织特异性过度表达基因*元件控制基因在靶细胞内转录;第三，基因表达时间和水平上的靶向性，应用人工合成*系统来操纵基因表达。

近年来，对基因治疗的靶向性研究主要从以上三个方面进行了尝试，取得了较大的进展。

基因转移的靶向性研究主要有三个方面：

①受体-配体或抗原-抗体介导的靶向基因转移，许多细胞表面都有特异性地表达或过表达某种受体或抗原。如果使目的基因或携带有目的基因的载体与相应的配体或抗体相连接，利用配体-受体或抗原-抗体相互作用的特异性。便可以把目的基因特异性地转移到靶细胞中。

②病毒介导的靶向基因转移，利用某些病毒对人体的某些组织具有特异性亲和作用的特点，将这些病毒改造成为载体，把目的基因特异性地导入靶细胞中去。例如，利用疱疹病毒天然的嗜神经性，可以把它改造为治疗神经系统疾的基因载体。

③厌氧菌介导的靶向基因转移，实体瘤具有低氧代谢区，厌氧菌有趋低氧代谢的特点，因而对肿瘤细胞有良好的靶向性，可作为肿瘤基因治疗的载体，目前研究主要集中在对非致病厌氧菌如双岐杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌等的研究。同时，也有学者对致病性氧菌如野生型鼠伤寒沙门菌作为靶向基因载体的可行性进行了研究。

基因表达的靶向性研究主要是通过利用组织特异性的基因启动子*目的基因只在靶细胞内表达。应用最多的有甲胎蛋白基因启动子、癌胚抗原基因启动子、黑色素瘤的酪氨酸基因启动子及前列腺特异性抗原基因启动子等。

某些疾病的基因治疗还要求目的基因在一定时间和一定水平进行表达，因而对治疗这些疾病的目的的基因的表达的时间和表达水平要进行精确的*，目前大多是采用口服非毒性的小分子药物。如四环素、蜕皮激素、Ru486等来控制一个经基因工程修饰的转录因子，通过该转录因子来*目的基因的表达。

服用这些小分子药物后，目的基因的表达可以在短时间内达到很高的水平，而且可以通过小分子药物给予的时间和剂量来*目的基因表达时间和表达水平。

七、问题与展望

肿瘤的靶向治疗已取得了较大的进展，肿瘤的靶向治疗也有多种不同的途径，但无论哪种方法都或多或少存在缺陷，实现大分子载体定位给药不仅要求其对靶部位具有特定亲和力，而且在休内器官、细胞及亚细胞水平具有适宜的药动学性质，靶向治疗受多种因素的影响，包括肿瘤血管、载体专一性、肿瘤大小、药物剂量、还有机体是否产生针对载体的抗体等，大分子载体研究和发展很大程度上取决于相关领域的进步。

如生物化学、免疫学、细胞及分子生物学、药动学及药理学、靶向治疗也将随着基础科学的进一步深入研究而发展，有望通过多学科交叉获得安全、无害、靶向性高、给药途径简便的新型靶向导入和治疗系统。