脑胶质瘤药物治疗进展如何?
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发布时间：2024-09-29 22:14
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时间：2024-11-03 18:05
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见原发性肿瘤，发病多在青壮年，治疗困难，预后差。目前，胶质瘤的治疗方法是以手术切除为主，辅以包括放射治疗和药物化疗在内的综合治疗。2005年，Stupp等首次在前瞻性随机对照研究中证实了替莫唑胺同期放化疗及替莫唑胺辅助化疗能够延长新诊断胶质母细胞瘤患者的生存时间，但其总体预后仍不容乐观，长期随访结果显示5年总生存率为9.8，这意味着绝大多数患者仍难以避免肿瘤复发进展死亡。因此，如何提高胶质瘤治疗效果，改善患者预后仍然是神经肿瘤领域的努力方向。
由于手术切除肿瘤是最直接的消除肿瘤的有效手段，肿瘤切除程度与患者预后密切相关。但由于脑的解剖部位和功能特殊性，为了在保全神经功能的前提下最大范围地切除肿瘤，神经外科医生探索了各种精确切除肿瘤的技术，如神经导航、术中采用荧光显影技术显示肿瘤、术中MRI 监测肿瘤是否切除彻底等。然而，胶质瘤的侵袭性生长特性，手术难以做到彻底地切除肿瘤。因此，人们寄希望于手术后的放疗杀灭残存的肿瘤细胞。放射线对肿瘤杀伤的同时对正常脑组织同样有损害，所以，人们一直致力于探索在能够有效杀灭肿瘤而不损害脑功能的放疗技术，如CT三维定位、适形调强放疗、质子治疗技术等。遗憾的是，到目前为止，还没有显示先进的放疗技术能明显提高胶质瘤疗效的大样本临床结果。胶质瘤虽然易于局部复发，但极少远处转移，所以人们尝试局部缓释化疗希望提高局部控制率，代表性的是在美国上市多年的BCNU缓释片，然而，其临床获益也有限，而且此产品在国内还未上市。
一个值得深思的问题是，为何强烈的局部治疗，还是会局部复发？近年的研究认为，胶质瘤干细胞的存在可能是胶质瘤反复复发的根源。所以系统治疗，特别是靶向胶质瘤干细胞的治疗才可能是彻底治愈胶质瘤的希望。化学治疗是传统的全身治疗手段，替莫唑胺的应用是胶质瘤化疗的里程碑，使人们对胶质瘤化疗看到了一线希望。然而，由于剂量*性毒性和耐药现象的存在，临床效果也还是不尽人意。因此克服耐药及探索有效新药成为目前提高胶质瘤治疗效果的又一热点。
与耐药研究有突破
研究发现，只有O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者能从放疗联合替莫唑胺化疗中获益，而缺乏甲基化的患者生存时间并未延长。现已证明，MGMT是一项较为肯定的与恶性胶质瘤对亚硝脲类和替莫唑胺耐药相关的指标，通过联合用药、改变用药方式和假性底物灭活 MGMT等方法可以帮助克服耐药。其中改变替莫唑胺的常规用药方式是近年来胶质瘤化疗研究热点之一。
替莫唑胺常规用法为150~200 mg /m2/d，连用5天，然而，常规5天方案不易克服由MGMT引起的耐药。文献报道，采用剂量密集给药方案如替莫唑胺每周交替或连续21天用药方案时，替莫唑胺的剂量强度是标准5天方案的1.5~2.0倍，替莫唑胺和细胞DNA作用形成的O6-甲基鸟嘌呤被MGMT修复，从而耗竭MGMT起到一定的自身克服耐药的作用。Brandes 等采用替莫唑胺连续21天方案（替莫唑胺 75 mg/m2 d1~21，每28天重复）治疗33例既往未曾化疗过的复发胶质母细胞瘤患者，客观有效率9，6个月的无进展生存率30.3，中位生存时间40周。此外，对既往曾经常规替莫唑胺化疗/放疗后复发进展的恶性胶质瘤，采用改变用法的替莫唑胺方案再次化疗也仍有一定疗效。RESCUE研究中，对既往曾经常规替莫唑胺化疗/放疗后复发进展的间变星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者采用替莫唑胺 50 mg/m2/d方案持续服用1年或直至肿瘤进展，6个月无进展生存率分别是35.7和23.9。近年有文献报道采用干扰素联合替莫唑胺治疗胶质瘤使 MGMT阳性肿瘤得到良好结果。
分子靶向治疗展现希望
恶性胶质瘤本质上是一种多基因异常疾病，其发生、发展与治疗抗拒是细胞内多条信号转导通路异常活化的结果。近年来针对细胞受体、关键基因和*分子的分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的热点，并可望为临床治愈脑胶质瘤提供有效的新方法。许多不同机制的分子靶向药物已进入脑胶质瘤的临床试验中，如酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子/受体抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、mTOR抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂等。
贝伐珠单抗：恶性胶质瘤是一种高度血管化的实体肿瘤。2007年，美国Duke大学完成的一项Ⅱ期临床研究中采用贝伐珠单抗联合伊立替康治疗32例复发恶性胶质瘤，总的客观有效率63，中位无进展生存期为23周，胶质母细胞瘤患者的中位生存期40周。2009年，Friedman 等进一步比较了贝伐珠单抗单用和贝伐珠单抗联合伊立替康两种方案的疗效和毒性，167例复发胶质母细胞瘤患者随机接受贝伐珠单抗单独或联合伊立替康治疗，6个月无进展生存率分别为 42.6 和 50.3， 客观有效率分别为 28.2 和37.8，中位生存期分别为9.2个月和8.7个月。Kreisl等对48例复发胶质母细胞瘤患者采用先单独用贝伐珠单抗，待肿瘤进展后再采用贝伐珠单抗联合伊立替康治疗的治疗策略，客观有效率为35，中位无进展生存期为16周，6个月的无进展生存率为29，中位OS为31周。目前，美国NCCN 肿瘤临床实践指南推荐贝伐珠单抗单用或联合伊立替康均可用于复发高级别胶质瘤。
西仑吉肽：胶质母细胞瘤的侵袭性特征与肿瘤复发密切相关。西仑吉肽 是一种整合素抑制剂，体外实验显示西仑吉肽与放疗和化疗具有协同作用。最近，一项多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床试验评价了新诊断胶质母细胞瘤患者采用标准替莫唑胺同期放疗及辅助化疗联合西仑吉肽治疗的疗效和安全性。52例入组患者的中位无进展生存期8个月，中位生存期16.1个月，2年生存率35。MGMT启动子甲基化患者的无进展生存期和总生存期 （13.4个月和 23.2个月） 比MGMT启动子非甲基化的患者长（3.4个月和13.1个月）。与历史对照，西仑吉肽+替莫唑胺同期及辅助化疗治疗MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者疗效有改善。
尼妥珠单抗：40的胶质母细胞瘤中存在表皮生长因子受体（EGFR）基因的扩增和过度表达。一项临床Ⅰ/Ⅱ期研究采用尼妥珠单抗联合放疗治疗*恶性胶质瘤的客观有效率为37.9，疾病稳定率41.4，采用免疫显像法检测99mTc标记的尼妥珠单抗在颅内病变残留部位存在放射性活性选择性集聚。2004年尼妥珠单抗通过了美国FDA及欧盟药监局EMA的双重认证为晚期神经胶质瘤孤儿药。中山大学附属肿瘤医院神经肿瘤科目前正在开展尼妥珠单抗联合替莫唑胺治疗复发恶性胶质瘤的临床研究，在部分患者显示有较好客观疗效。值得关注的是2005年Mellinghoff等在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究结果发现，EGFR基因扩增与临床疗效无关，而联合表达EGFRvⅢ和PTEN与临床疗效呈显著正相关。这提示我们，为了进一步提高分子靶向药物的临床疗效，有必要深入开展分子遗传学研究，寻找可能预测疗效的分子指标，筛选出能真正对分子靶向治疗获益的敏感人群。
