“解密”卡替拉韦长效注射剂
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发布时间：2024-09-29 17:55
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时间：2024-11-12 01:09
抗逆转录病毒治疗是 HIV 感染管理的关键，显著降低了与 HIV 相关的发病率和死亡率，将 HIV 感染转变为慢性疾病。然而，治疗的疗效很大程度上依赖于感染者的持续依从性。因此，开发长效抗逆转录病毒制剂，允许患者每月或每两个月接受一次治疗，以提高依从性和满意度，成为重要的治疗目标。
HIV 治疗领域的一个里程碑是长效肌内注射抗逆转录病毒药物 cabotegravir 和 rilpivirine 的上市。与口服给药相比，肌内注射这两种药物导致药代动力学和药物相互作用特征的显著差异。肌内注射药物的长消除半衰期（卡替拉韦达到5.6-11.5周，利匹韦林达到13-28周），意味着药物的吸收速率慢于消除速率，允许药物在肌肉中形成“库”，从而实现不频繁的给药。
长效机制背后的科学原理包括药物在肌肉中形成的“库”效应，使得药物持续释放。肌内注射药物的消除率远远超过吸收率，使得给药间隔的最后浓度成为消除半衰期的主要决定因素。这一现象称为“flip-flop 现象”，即化合物的吸收速率常数（ka）慢于其消除速率（ke），导致化合物的口服 PK 曲线表现为平缓特征。
卡替拉韦的长效机制还受到其化学性质的影响。作为白色至几乎白色的不吸湿结晶固体吸湿粉末，卡替拉韦在 pH 9 以下几乎不溶，在 pH 10 以上的水性介质中微溶，适合于肌肉注射。卡替拉韦的缓释注射混悬液是一种白色至浅粉红色的自由流动混悬液，用于肌肉注射。
在肌肉给药中，药物吸收过程可能受到多种因素影响，包括药物本身的性质、吸收部位的表面积、胃排空速率、肠蠕动以及性别差异等。此外，药物的药代动力学特性在老年人中可能发生变化，肌肉注射卡替拉韦的药代动力学在老年人群中尚未进行评估。
肌内注射药物在给药后可绕过胃肠道，消除基于肠道的药物相互作用（DDI）风险。然而，肌内给药并不能完全避免所有 DDI。例如，抗酸剂和矿物质补充剂中的二价阳离子可与整合酶抑制剂形成复合物，损害其吸收。此外，肌内给药药物的生物利用度可能受到肠道药物代谢酶和转运蛋白的影响，例如 CYP3A4。
卡替拉韦的药效学研究显示，其疗效与给药间隔最后的浓度（C-trough）有关。单药治疗评估了每天 5 mg 和 30 mg 的剂量，结果表明与基线相比，HIV RNA 的平均变化为 -2.2 和 -2.3 log10 copies/mL。药效学分析发现，与基线相比，HIV-RNA 的变化与卡替拉韦 C-trough 相关，最大效应（Emax）估计为 2.56 log10，50% 有效浓度（EC50）为 82 ng/mL。
卡替拉韦的给药建议包括口服导入期、肌肉负荷剂量和维持剂量。初始给药建议为每天 30 mg 的口服导入期，持续至少 28 天，然后给予肌肉负荷剂量 600 mg，4 周后开始每月一次的维持剂量 400 mg。对于每 2 个月给药一次的方案，应在第一次给药后 4 周给予第二次 600 mg 负荷剂量，然后以每 8 周 600 mg 的维持剂量进行治疗。剂量可以在给药间隔到期前后 7 天内给药。
长效卡替拉韦的药代动力学特性允许每月或每两个月一次给药，为 HIV 感染患者提供了简单且耐受性良好的治疗选择。此外，卡替拉韦还可以用作 HIV-1 感染患者的暴露前预防，为 HIV 感染控制带来了新的途径。
