结直肠癌的治疗进展
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发布时间：2024-09-06 05:56
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时间：2024-10-02 23:19
结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于胃癌和食道癌，且其发病率在我国逐年增加，同时，其发病年龄也趋向老龄化。其病因及发病机制未完全明确，除与免疫、遗传和病毒感染等因素有关外，许多环境因素诸如饮食、生活习惯、体重及激素等都与结直肠肿瘤的发生发展密切相关。近几年，随着医学的发展，结直肠癌在治疗上有了长足的进展，从以前的手术、化疗、放疗等基本治疗方法，到如今的分子靶向治疗、免疫治疗等新方法，从而给结直肠癌患者治疗带来了很大变化。以下就几种治疗方法进行概述。
一、外科手术治疗
长期以来，手术切除一直是公认的治疗结直肠癌的首要治疗方法。经过多年的发展，结直肠癌的外科治疗经历了“生物学模式”向“生物-社会-心理模式”的转变，从单纯追求“根治癌症，挽救生命”转变为“根治癌症，改善生活”的双重标准，提高生活质量已成为决定术式时不可忽视的因素。目前全直肠系膜切除术、结肠囊袋肛管吻合术、盆腔自主神经保留术是直肠癌外科治疗最重要的进展【1】。
结直肠癌局部复发的外科治疗新进展：既往认为结直肠癌的局部复发已属晚期，不宜手术，仅采用化疗、放疗等姑息治疗来缓解症状，但近年研究报道[2]：采用术前化、放疗+手术+术后化疗或术前化、放疗+手术+术中化疗+术后化疗，使大部分原来不能切除的病变变成可切除，而且50以上实施了根治性切除，切除后的3年生存率为38，因此，积极有效的外科治疗可显著延长复发患者的生存时间，改善症状，提高生存质量。
二、放化疗法
术前放疗可抑制肿瘤细胞的增殖，不管是局部病灶还是手术过程中扩散到盆腔外的病灶。氧合好的肿瘤细胞比缺氧细胞对放射线的敏感性更高，由于外科手术破坏了血运，因此肿瘤细胞的氧合作用较差，因此术后放疗效果不如术前。
化疗：目前结直肠癌早期诊断率较低低，大多数病人在确诊时已经是晚期，给根治性手术带来一定的困难，即便手术切除，术后约有50的病人会出现复发或转移，因此，多数结直肠癌患者需要综合治疗。近年来，结直肠癌的化学治疗的地位逐渐受到重视。常用的化疗药物有以下几类：1.抗代谢药物；2.植物药；3.烷化剂；4.铂类；5.抗肿瘤抗生素。单用一类药物治疗的效果不佳，为了提高疗效，常采用多种细胞毒药物联合应用，如5-氟尿嘧啶（5-FU）与奥沙利铂（L-OHP）联用等。另外新一代的抗癌药物如卡培他滨等也应用于临床。卡培他滨具有瘤内激活、口服方便、高效低毒等优点，有望取代5-FU/LV静脉用药方案。卡培他滨与放疗同步治疗，可明显提高结直肠癌的疗效。卡培他滨联合化疗新药或靶向治疗新药，例如联合奥沙利铂（XELOX方案），联合依立替康（XELIRI方案），联合COX-2抑制剂，联合Cetuximab或Bevacizumab，可望进一步提高结直肠癌的治疗效果。最新一项研究表明【3】，卡培他滨与放射疗法联用对局部的无法切除的晚期结直肠癌有效。
三、分子靶向治疗
随着对结直肠癌发病机制的不断研究及对治疗药物的不断研发，分子靶向治疗已成为了除手术、化疗和放疗以外的治疗结直肠癌的一种新的方法。抗血管内皮生长因子单抗和抗表皮生长因子受体单抗等分子靶向药物联合化疗，可以明显提高化疗效果，并且耐受性较好。
研究证明，血管内皮生长因子和表皮生长因子受体在结直肠癌的发生发展中有很大作用[4]。
抗血管内皮生长因子（vascular epidermal growth facor，VEGF）单抗：贝伐单抗是一种重组的人源化、人鼠嵌合体VEGF单抗，其直接阻断VEGF与其受体的结合与活化，发挥抗血管生成作用。Hurwitz等【5】报道了贝伐单抗+化疗一线治疗结直肠癌III期临床试验，研究将815例初治的结直肠癌患者随机分组，分别接受贝伐单抗+化疗（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙403例）或同上化疗+安慰剂（412例），两者的有效率分别为44.8和34.8，P0.05。结果证实贝伐单抗+化疗能够提高有效率，延长患者的生存期和无进展生存期，耐受性良好。
抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗：西妥昔单抗是人和鼠的EGFR单抗的嵌合体，可竞争性抑制EGFR与其配体结合，阻断受体相关酶的磷酸化，抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和VEGF的生成。体外和动物实验显示西妥昔单抗可以抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞生长，而对缺乏EGFR表达的人肿瘤细胞则无抗肿瘤活性，西妥昔单抗+化疗对部分患者优于单独化疗。研究表明【6】，EGFR单抗的疗效与K-ras基因状态有一定的联系。K-ras内含子可产生第12和13密码子的基因突变，约30~50的结直肠癌患者中可以发现这种突变，而携带K-ras基因的患者，抗EGFR治疗无效。
尽管分子靶向治疗取得了一定的疗效，但有一些问题有待解决，如：靶向治疗的药物怎样才能特异性的作用于肿瘤细胞，而不作用于正常细胞？靶向治疗应该如何联合化疗获得最佳疗效，以及靶向药物的耐药问题等。
四、腹腔镜下结直肠癌切除手术
腹腔镜下结直肠癌切除始于20世纪90年代，包括全腹腔镜手术和腹腔镜辅助手术两种。腹腔镜手术有创伤小、恢复快、住院时间短等优点，其用于结直肠良性病变的手术目前并无太多争议，但用于癌肿则分歧较大，最大分歧是创伤部位肿瘤细胞种植的可能性及淋巴结清扫等问题。
（一）单孔腹腔镜：目前经脐单孔腹腔镜直结肠癌手术已得到国内外广泛的接受和认可，许多前瞻性研究和循证医学证实其可获得与开腹手术同等甚至更好的远期疗效。与多孔腹腔镜相比，单孔腹腔镜有体表手术切口少、术后并发症发生率低、术后疼痛轻和住院时间短等优势，但也存在一些问题，如单孔腹腔镜手术条件下会增加手术难度，手术时间上并无优势，并且对术者的操作经验和技巧提出了新的要求，不能刻意追求单孔效果而忽略适应症的合理选择【7】。
（二）免气腹腹腔镜：自90年代后，免气腹腹腔镜在结直肠癌中治疗中的应用与研究得到了很大的发展。研究表明，免气腹与气腹腹腔镜大肠癌手术在出血量、清除淋巴结数目、手术时间、切除肠管长度及术后排气时间上无明显差别；但术中血气分析PaCO2及平均动脉压免气腹组明显优于气腹组，说明免气腹腹腔镜大肠癌手术是一种安全有效的手术方式，并能更好保证患者的术中心肺功能。其优点不影响膈肌运动，不增加心脏负荷，减轻了腹腔镜手术对血流动力学的不良影响，降低了一些处于相对手术禁忌的患者手术和麻醉的风险，扩大了手术适应证。既无气腹带来的危害，又节省时间，术后恢复快，微创、安全、有效，是一种值得进一步探讨的手术方法【8】。
五、免疫治疗
近年来发现结直肠癌的发生与免疫因素有很大关系，因此，免疫治疗为结直肠癌治疗提供一种新的方法。免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，前者又分为特异性和非特异性主动免疫治疗。
在特异性主动免疫治疗上，由于分子病理学的发展，使得一系列的结直肠癌的抗原可以确定，并被认识其特性，针对这些抗原的疫苗可以刺激免疫系统，大量的关于肿瘤疫苗的临床研究已进行或正在进行，如：自体结肠癌细胞并用某种病毒或卡介苗半抗原修正，合成RAS肽结合抗原提呈细胞等。
被动免疫：有3种方法，从切除的肿瘤中分离肿瘤浸润性淋巴细胞，再在体外用白介素2刺激其扩增，然后回输给患者体内。另外，宿主体内输入高度特异性单克隆抗体。这些抗体将导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应，可导致补体介导的细胞溶解或凋亡。国外研究报道【9】：将189例患者随机分成观察组和免疫治疗组，经过7年随访，结果表明，免疫治疗组总病死率较对照组降低32， 且单克隆抗体可减少约1/3患者的远处转移发生率。
免疫基因治疗：随着基因转染技术的发展，人们现已可以将外源性基因，诸如白介素2、肿瘤坏死因子、γ-干扰素等基因通过人体直接导入肿瘤细胞内。然而，目前尚难以预测人结肠癌理想的细胞因子基因治疗，因为细胞因子的抗肿瘤反应不仅依赖于特殊的细胞因子及其浓度，而且依赖于肿瘤细胞内在免疫特性和宿主的免疫状态。
六、前哨淋巴结活检技术
前哨淋巴结是原发肿瘤引流区域淋巴结中的特殊淋巴结，是原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结。前哨淋巴结作为阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的屏障，其临床意义已受到人们的重视【10】。首先，前哨淋巴结活检用于决定肿瘤引流的淋巴区域，并且根据检出的前哨淋巴结是否有转移，再进一步决定该区域的淋巴结清扫与否；其次，针对检出的前哨淋巴结，特别是常规病理检查阴性的部分，明确部分患者实际的肿瘤分期，从而使恶性肿瘤治疗更个体化、更明确及更有效。在20世纪90年代，乳腺癌前哨淋巴结活检技术就成为乳腺外科领域里程碑式的进展。结直肠癌患者可以准确定位其前哨淋巴结，有体内和体外两种方式，理论上这些淋巴结的检测可运用分子技术， 可能提高微转移的发现， 逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR）是通过扩增正常的组织不表达而肿瘤组织表达的mRNA来判断微转移是否存在的方法，敏感性及特异性均很高，有望成为检测结直肠癌患者微转移的常规方法，进一步提高淋巴结的阳性检出率。虽然淋巴结的活检技术可以明确指导根治术应切除的范围，尽量减少有癌细胞转移的淋巴结遗留，方法简便，但最新的研究证明不同的结直肠癌患者的淋巴系统有很大的不同，晚期的结直肠癌患者前哨淋巴结的活检不能代替局部淋巴结的活检【11】。因此，前哨淋巴结活检可能成为治疗结直肠癌的一治疗方法，但仍有分歧。
七、结直肠癌转移的治疗
肝脏是结直肠癌最常见的转移器官，肝转移也是晚期结直肠癌患者死亡的主要原因，因此，正确处理肝转移是提高结直肠癌总体疗效的重要措施之一。根治性手术切除是结直肠癌肝转移患者的最佳治疗方式，也是唯一的治愈机会。然而有研究报道【12】，虽然对于结直肠癌肝转移患者进行手术切除是公认的治疗金标准，但手术切除率却不高，仅15~20的结直肠癌肝转移患者确诊时适合手术治疗。所以姑息化疗、靶向治疗、介入治疗、放疗是这部分患者的治疗选择，可以延长生存期、改善生存质量。
5-氟尿嘧啶（5-FU）是以往结直肠癌辅助治疗和姑息治疗常用的药物，而一些新药如奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康等问世，为结直肠癌的治疗提供了更多的选择。现阶段，提倡的是结直肠癌肝转移的新辅助化疗。Adam 等【13】报道了一组1104例无法手术的结直肠癌肝转移患者，经过积极的化疗（以5FU和CF 为基础，酌情加用奥沙利铂或伊立替康），平均10 个疗程后，12.5患者病灶缩小，且接受了2期手术切除，5年生存率高达33。因此，对于肝转移的患者，应根据每个病人的病情特点，经济状况，采用适宜的治疗方案。
总之，结直肠癌治疗有多种方法，强调应用综合治疗和个体化治疗，应根据患者的具体情况和疾病阶段，采取合理有效的治疗方案，但在结直肠癌的治疗过程中也应该警惕过度治疗与治疗不足的问题。结肠和直肠在解剖学上存在明显的区别，导致临床病理分期有所不同。结肠癌和直肠癌辅助治疗的适应证存在一定差异。局部进展期直肠癌应接受新辅助治疗，但目前术前治疗方案存在争议。随着研究不断深入，一些新的治疗方法将会应用到临床。
