什么是3DQSAR?
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发布时间：2024-09-06 03:50
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时间：2024-11-11 19:57
关键词：三维定量构效关系，分子动力学，基于结构的药物设计，分子对接
计算机模拟已经成为继实验和理论之后的第三种研究手段，在科学各个领域都得到了广泛应用，并发展迅速。药物设计与分子模拟亦然，其发展趋势是计算精度越来越高，与实验结合日益紧密。近年来，国内药物设计与分子模拟研究工作取得了长足的进步，其中，定量构效关系在药物研究中的应用广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具。分子模拟研究发展迅速，计算方法多样化，模拟的时间、空间尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果。
一、定量构效关系
定量构效关系是最早发展起来的一种分子设计方法。确定已知化合物的生物活性与其结构之间的定量关系后，研究者可以依据这一关系对化合物结构进行改造，以获得更高的活性。3D-QSAR（尤其是比较分子力场分析方法）由于其预测能力强、模型形象直观，已成为最常用的药物设计方法之一。
例如，对噻唑烷二酮和芳酮酸类等PPARγ激动剂进行三维定量构效关系研究，揭示了芳酮酸类化合物比噻唑烷二酮类化合物活性更高的原因，并推测PPARγ与这一类化合物结合时，活性位点的形状可能和与罗咯列酮结合时不一样。
二、基于结构的药物设计
基于结构的药物设计是寻找新结构的药物先导化合物的方法之一。国内运用基于结构的药物设计方法发现活性化合物的例子也越来越多。然而，由于知识产权等方面的原因，这方面的论文发表较少。
例如，在对已知抑制剂与磷脂酶A2的复合物晶体结构的分析基础上，设计了新的抑制剂，并利用SCORE程序对其生物活性进行了预测。随后进行了化学合成及药理测试，结果表明设计的两种化合物都有一定的活性，并且实验值与SCORE的预测值具有对应关系。
三、分子模拟
分子模拟通过对生物大分子的结构和动力学行为的模拟，为阐明其结构、生物功能提供了丰富的信息。一般来说，这些信息用实验方法获取是比较困难的，因此，分子模拟已成为研究生物大分子结构和功能的一种重要手段。
例如，采用分子动力学方法对猪胰岛素二聚体进行模拟，并利用连续介质模型有限差分方法计算二聚体的静电势，利用溶剂可及性表面分析二聚体的疏水性，还考察了不同的PH值对二聚体的静电作用和疏水作用的影响。分析表明，在弱酸弱碱条件下，二聚体的静电作用和疏水作用比较有利；在PH值为6.2时，二聚体的疏水作用最佳。
四、数据库与虚拟筛选
如果已经掌握了足够的有关靶标以及与靶标结合的化合物的信息，针对大的化合物数据库的虚拟筛选非常具有吸引力，并可作为一种与高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法。
例如，通过Fortran PowerStation和Visual C++混合编程，将在DOS下运行的、用于研究分子结构和生物活性关系的计算机辅助筛选生物活性化合物软件（Computer-Aided Screening bioActive Compounds, CASAC）移植到Windows系统。
基于XML（eXtensible Markup Language）,构建了海洋天然产物数据库，目前数据库中包含了大约11000种海洋天然化合物的分子结构及其生物来源、生物活性、药效、物理化学参数和参考文献等信息。与XML的集成有利于该数据库的管理、查询、Web发布、数据交换以及未来的扩展，目前已具备Web检索的功能。
