慢性心力衰竭诊断与治疗新进展
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发布时间：2024-08-20 18:39
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时间：2024-09-09 14:12
慢性心力衰竭（心衰）作为一种进展性临床综合征，已成为21世纪最重要的心血管疾病和心脏病治疗的最后战场。半个多世纪以来，随着研究的不断深入，对心衰的发生、发展认识已发生了根本改变，并且认识到心衰治疗的目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是修复衰竭心肌的生物学性质，阻断神经内分泌、细胞因子的激活和心肌重构之问的恶性循环，从而开创了心衰生物学治疗的新纪元。进入新世纪以来，随着循证医学证据的不断增加，美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）及我国有关心衰的诊疗建议与指南不断出现与更新，心衰又步入了规范化和个体化的循证治疗时代。现主要综述近年来慢性心衰诊断与治疗的新进展。
1 诊断新进展
1.1 器械检查
1.1.1 超声心动图：2009年ACC/AHA指南指出，超声心动图是心衰最有用的诊断工具，能定量回答以下三个关键问题：（1）左室射血分数（LVEF）是否降低？（2）左室结构是否异常？（3）是否存在能够解释患者临床表现的其他心脏结构异常？指南推荐，任何怀疑或诊断为心衰的患者都必须接受至少一次全面的超声心动图评价。此外，首次超声心动图检查结果可以作为日后评价患者病情变化、心室重构过程和临床治疗效果等的基线参照。
1.1.2 心电图：心衰常并发传导异常，导致房室、室间和（或）室内运动不同步，严重影响左室收缩功能。心电图可用于诊断心脏不同步：房室不同步表现为P-R间期延长，使左室充盈减少；左右心室间不同步表现为左束支传导阻滞，使右室收缩早于左室；室内传导阻滞在心电图上表现为QRS时限延长（120 ms）。
1.2 实验室检查
1.2.1 B型脑利钠肽：B型脑利钠肽（BNP）及其N末端前体（NT-proBNP）均属于心肌应激标志物，在慢性心衰诊断中的作用已经得到指南认可。血浆BNP可用于鉴别心源性和肺源性呼吸困难，大多数心衰导致呼吸困难患者的BNP在400 ng/L以上，BNP100 ns/L时不支持心衰的诊断。NT-proBNP比BNP半衰期更长、更稳定，可反映短暂时间内新合成的BNP。NT-proBNP300 ng/L可排除心衰，其阴性预测值为99％。NT-pmBNP 1200 ng/L诊断心衰的敏感性和特异性分别为85％ 和88％。此外，STARS-BNP等研究还表明，BNP水平在评估心衰患者预后方面优于对出院以及疗效监测的评估。需要注意的是，在不同人群中，BNP和NT-proBNP“异常增高”的切点可能有明显不同。
1.2.2 抵抗素（resistin）：是富含半胱氨酸的分泌性蛋白，与脂联素同属脂肪细胞因子。Frankel等测定了2739例Framingham后代研究参与者血浆抵抗素和脂联素的浓度，评价两者与新发心衰的相关性。6年随访结果显示，总共58名参与者发生了新发心衰。在校正了年龄、性别、血压、糖尿病、吸烟、冠心病、瓣膜性心脏病、左室肥厚等因素后，使用抵抗素浓度最低的1/3作为参照，抵抗素浓度的中、上1/3的新发心衰危害比分别是2.89和4.01。进一步校正体重指数、胰岛素抵抗、c反应蛋白和BNP的差异后，危险比仍然高达2.62和3.74。抵抗素的浓度每增加一个标准差（7.45pg/ml），新发心衰的危险增加26％。脂联素的浓度则与新发心衰不相关。该研究提示，血浆抵抗素水平可预测新发心衰的危险。
1.2.3 和肽素（copepdin）：已证实加压素的水平与心衰的严重程度相关。但是加压素很不稳定、清除快，检测起来十分困难。和肽素是加压素激素原的C端部分肽段，稳定性好、能快速可靠地测定，因此可作为加压素的替代性标志物。Neuhold等对786例不同程度的慢性心衰患者进行了长期观察，旨在评价和肽素对心衰患者的预测价值，并与公认的心衰标志物BNP和NT-pmBNP相比较。研究结果显示，在心功能Ⅱ级和Ⅲ级的患者中，和肽素是最有力的预测死亡的单项指标。在心功能Ⅳ级的患者中，血钠水平是预测死亡的最佳指标，和肽素能独立地增强预测能力，BNP则缺乏这种效力。
2 治疗新进展
2.1 药物治疗
2.1.1 地高辛的地位下降：地高辛的临床应用已有200多年历史，一直作为慢性心衰治疗的基本药物。但DIG研究结果证实，与安慰剂相比，地高辛既没有降低死亡率，也不会增加死亡率，但在减少心衰住院率方面优于安慰剂。基于此，新指南对地高辛的推荐级别从过去的I类降为Ⅱa类推荐，仅适用于已在应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）[或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）]、β受体阻滞剂和利尿剂治疗，但仍持续有症状的心衰患者。不主张早期和常规应用，亦不推荐用于NYHA I级患者。
2.1.2 ARB是ACEI的良好替代：进入21世纪以来，ARB才正式获准用于心衰的治疗，因此循证医学证据相对ACEI较少。近年来随着ELITEII、OPTIMAAL和VALIANT研究的积累，尤其是晚近CHARM等试验的结果，提高了ARB类药物在心衰治疗中的地位，尤其是坎地沙坦和缬沙坦降低死亡率和病残率的证据较为明确。新近发表的HEAAL研究显示，氯沙坦每日150 mg（大剂量组）治疗心衰的疗效优于每日50 mg（小剂量组）。
需要指出的是，由于尚无临床研究证实ARB治疗心衰优于ACEI，至多只是与ACEI疗效相当，因此目前的指南仍然推荐ARB作为对因咳嗽或血管性水肿而不能耐受ACEI时的替代药物使用，或用于使用ACEI和β受体阻滞剂后仍有症状的心衰患者。
2.1.3 重组人脑利钠肽：重组人脑利钠肽（rh-BNP）有利钠、利尿和扩管作用，可明显改善血流动力学，是近2O年来国内外唯一批准用于心衰治疗的新药。奈西利肽是美国FDA批准的重组人脑利钠肽。FUSION-I研究初步表明奈西利肽能改善慢性失代偿性心衰患者的症状和血流动力学状态，但随后的FUSION-II研究采用奈西利肽序贯疗法治疗慢性失代偿性心衰却得出了中性的结果，提示rh-BNP的序贯疗法可能不适合慢性心衰患者。新活素是我国自主研发的重组人脑利钠肽，为国家一类新药。从目前已经完成的阶段性IV期临床研究结果来看，新活素用于治疗急性心衰和慢性心衰急性发作的患者，具有改善呼吸困难、利尿等作用；同时还可以改善左室射血分数（LVEF），降低NT-proBNP。
2.1.4 他汀：近年来的研究发现，他汀类药物除了调脂作用外，同时还具有抗炎、抗氧化、保护血管内皮功能、调节神经体液因素等多效性，可减少或延缓慢性心衰的发生和进展。
近期的一项荟萃分析，入选了以评估他汀对心衰患者死亡率影响为目的的13项临床试验。分析结果表明，心衰患者接受他汀治疗后死亡率下降26％。进一步分层分析还发现无论是缺血性还是非缺血性病因所致心衰，他汀均可使患者明显获益。
尽管体外研究和回顾性分析均提示在基础治疗上加用他汀能使慢性心衰患者额外获益，但前瞻性临床研究结果并不支持上述观点。
CORONA研究是第一个评价他汀在心衰患者中应用的大规模临床试验。结果显示，尽管瑞舒伐他汀可以显著降低患者低密度脂蛋白胆固醇和C反应蛋白水平。但瑞舒伐他汀组和安慰剂组的主要终点事件发生率无统计学差异，在次要终点（全因死亡和冠脉事件）发生率上亦无显著差异。同样，GISSI-HF的研究结果也令人失望。该研究对4574例NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级的各种原因引起心衰患者进行优化治疗，在此基础上加用瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰剂。随访3.9年后结果显示，尽管低密度脂蛋白胆固醇较基线显著降低，但接受瑞舒伐他汀或安慰剂治疗者的主要终点无显著性差异，两组的全因死亡率亦无差异。
由此可见，目前在他汀类药物治疗慢性心衰的探索中，仍有许多亟待解决的问题，还需进行大规模随机对照试验加以明确。
2.1.5 其它药物：其它新药包括血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（tolvaptan）、肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）、腺苷受体拮抗剂KW3902、促红细胞生成素（EPO）、重组人纽兰格林和新型正性肌力药物istaroxime等。但目前尚缺乏大规模临床试验的支持，仍需进行进一步的研究。
2.2 非药物治疗
2.2.1 心脏再同步化治疗（CRT）：新近公布的MADITCRT研究探讨了CRT预防性用于心衰的问题。该研究纳入1820例心功能I～Ⅱ级的缺血性或非缺血性心肌病患者，随机分组接受CRT+埋藏式心脏复律除颤器（ICD）或单纯ICD治疗，主要终点为死亡或非致死性心衰。在平均2.4年的随访期间，CRT+ICD组的主要终点事件发生率显著低于单纯ICD组。此外，CRT+ICD组左室容量显著减少、LVEF显著增加，提示CRT能改善左室重构。
此外，临床上大约有40％的心衰患者合并房颤。最新的研究表明，合并慢性房颤的心衰患者仍能从CRT中获益，尤其在双腔起搏与右室单腔起搏时更为明显。因此，最新的ACC/AHA指南将其列为Ⅱa级推荐。
2.2.2 部分左室切除术：部分左室切除术又称为心室减容术，最初由Batista等推广用于治疗终末期扩张性心肌病。随后的多项研究均发现该手术效果并不理想，因此最新的ACC/AHA指南认为其不应用于治疗非缺血性心肌病患者，仅可用于治疗冠心病所致的缺血性心衰。
2.2.3 于细胞移植：自Soonpaa等首先进行心肌细胞移植以来，已进行了大量研究探讨适宜移植细胞类型、移植途径、移植安全性和有效性等问题。近期的BOOST Ⅱ、TOPCARE-CHF和SEISMIC研究均初步表明干细胞应用于心衰治疗的良好效果，但关于干细胞移植的数量、时间、途径、部位等细节仍存在诸多争论，其适应证、安全性和远期疗效等问题仍无定论。
3 舒张性心力衰竭
3.1 诊断新进展：收缩性心衰一定存在收缩功能不全（LVEF≤40％），但是舒张性心衰不一定都是舒张功能不全所致，也可以由于收缩功能不全所致。即舒张性心衰不能等同于舒张功能不全，除非有舒张功能不全的直接证据。因此，2008年ESC指南建议使用“射血分数保存的心衰（HF-PEF）”代替舒张性心衰，而2009年ACC/AHA指南则采用“射血分数正常的心衰（HF-NEF）”代替舒张性心衰 ，两者意义相同。2007年中国心衰指南沿用了舒张性心衰的表述。
超声心动图在舒张性心衰的诊断中具有重要作用，欧洲心脏学会超声分会提出的3条诊断标准如下：（1）具有慢性心衰的症状和/或体征；（2）左室收缩功能正常或轻度受损（LVEFI45％～50％）；（3）具有舒张功能不全的证据（左室松弛不良或舒张受限）。诊断舒张功能不全，关键是需要证实心室舒张速度的减慢。早期多采用脉冲多普勒测定二尖瓣血流速度，目前认为，采用组织多普勒测定二尖瓣瓣环舒张早期速度（E’）和舒张晚期速度（A’）可以更准确地反映舒张功能不全。
3.2 治疗新进展
虽然已有充分的循证医学证据表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂ACEI/ARB能改善收缩性心衰的预后；然而，近几年的一系列研究表明，舒张性心衰患者并不能从中获益。较早的CHARM研究证实，坎地沙坦可降低心衰患者的病死率，然而对该研究中舒张性心衰患者的亚组分析，并未证实能够获益 。应用培哚普利治疗老年性舒张性心衰的PEPCHF研究，与安慰剂相比也得到了中性的结果 。晚近，被人们寄予厚望的I-PRESERVE研究，结果也仅仅证实厄贝沙坦对舒张性心衰的疗效与安慰剂相比并无差异 。因此，目前针对舒张性心衰的治疗主要是消除或减轻舒张功能不良，如心室肥厚、纤维化或缺血。其次是减轻肺和全身静脉充血，这是舒张功能不全的主要表现
