...激活性抗体如何成为免疫细胞战斗力的加速器?

发布网友发布时间：2024-08-20 18:19

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热心网友时间：2024-08-30 15:26

细胞疗法，一个全新的药物开发模式，正以其独特的优势崭露头角。在这一领域，CAR-T、CAR-NK等过继性免疫疗法备受瞩目。这些疗法的核心在于从患者或正常供体中分离获取所需的免疫细胞，随后在体外激活、扩增，并导入CAR结构，最终将扩增后的免疫细胞回输至患者体内，以实现对抗肿瘤细胞的精准打击。这一过程中，免疫细胞的激活是至关重要的步骤。而激活性抗体，作为激活免疫细胞的“神器”，在体外免疫细胞培养过程中起到了关键作用。它们能够特异性地与免疫细胞表面的受体结合，触发细胞内的信号转导途径。通过激活这些信号转导途径，激活性抗体促进了免疫细胞的增殖、分化、细胞因子的分泌以及细胞毒性的增强，从而有效地激活了免疫细胞的战斗力。

在T细胞激活的层面，T细胞的活化过程需要通过T细胞受体（TCR）复合物介导的细胞外刺激信号。TCR复合物在CD4或CD8共受体的辅助下，识别MHC分子上的抗原。这一过程中，TCR诱导的级联反应，通过各种分子和第二信使传递信号，决定了T细胞介导的免疫反应的特征。TCR信号转导的大小差异，能够引导T细胞向不同的效应子谱系发展。然而，TCR信号转导的失调可能会导致免疫缺陷或自身免疫，因此，严格调节T细胞活化是维持T细胞稳态和适当免疫反应的关键。重组人源化CD3单抗通过识别CD3ε链，激活T细胞活化信号通路，从而刺激T细胞的活化与增殖。

经典的双信号模型认为，T细胞的活化需要双信号系统的参与。除了与MHC复合物结合之外，还需要共刺激分子提供第二信号才能激活T细胞。而缺乏共刺激信号是肿瘤细胞逃避机体免疫系统监视的重要原因之一。在这一模型中，CD28抗体是最常见的T细胞体外共刺激因子。CD28分子由两条肽链组成，属于免疫球蛋白家族。它与抗原提呈细胞（APC）上的配体（B7）以非共价键结合形成的B7-CD28复合体可以发挥共刺激作用。抗人CD28单克隆抗体与B7-CD28复合体上的CD28分子相互作用，提供有效的共刺激信号，激发T细胞的增殖，并在肿瘤免疫、自身免疫性疾病治疗及抗移植排斥反应的免疫干预中发挥重要作用。

NK细胞的激活过程则需要在激活/抑制信号之间达到动态平衡。正常细胞表面通过表达MHC-I分子（I类HLAs）引发NK细胞的抑制性信号传导，避免NK细胞的攻击。然而，病毒感染的细胞或肿瘤细胞通常下调MHC-I的表达，以逃避CD8+细胞毒性T细胞的识别。NK细胞的杀伤作用需要持续活化，即：下调抑制性受体或上调兴奋性受体。在这一过程中，CD16抗体是激活NK细胞的一种有效手段。当使用CD16抗体刺激NK细胞时，ζ链发生酪氨酸磷酸化，导致胞浆内Ca2+浓度升高，IP3水平增加，从而促进细胞因子合成和ADCC作用。此外，NKG2D和NKp46等受体在与其他激活信号结合时，能够诱导脱颗粒发生，增强NK细胞的抗肿瘤效果。通过这些机制，NK细胞能够有效地对抗病毒感染的细胞或肿瘤细胞。

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