乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的诊治进展
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发布时间：2024-08-20 20:53
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时间：2024-08-27 21:18
定义：乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎(hepatitis B virus associated glomerulo -nephritis，HBV-GN)定义为慢性HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病，以蛋白尿为主要表现，可伴有镜下血尿，部分病人可发展至肾功能不全和尿毒症。它是我国儿童常见的继发性肾小球疾病，也是儿童膜性肾病的主要病因，随着免疫功能的发育和健全，部分病人可自发缓解。成人也可发病，但很少自发缓解，预后较儿童为差。
1971年，Combes等首先在1例53岁的膜性肾病患者的肾穿刺标本中发现肾小球基底膜上有HBsAg(乙肝表面抗原)成分沉积，此后相继在膜增生肾炎、IgA肾病患者肾组织发现乙肝病毒抗原，，HBV与肾脏病之间关系也得到人们关注。1989年在北京召开的HBV-GN座谈会将其命名为乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎，简称乙肝相关性肾炎。为进一步规范HBV-GN的诊断和治疗，2000年11月中华医学会儿科学分会肾脏病学组在珠海召开了研讨会，制定了HBV-GN的诊断、治疗方案(草案)。2008年中华医学会儿科学分会肾脏病学组在原有诊疗常规的基础上，参考国内外最新研究成果，按照循证医学的原则，修订指南。
并非所有乙肝患者出现的肾脏损害都能被称为HBV-GN，根据定义：只有慢性HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病才可诊断HBV-GN，换言之，HBV应当是致病原因，有效清除病毒抗原后，肾病应能改善甚至完全缓解。事实上，临床上肾病合并乙肝感染(如微小病变性肾病、糖尿病肾病合并乙肝)远较HBV-GN多见，此类患者肾组织无乙肝病毒抗原，单纯抗病毒治疗也不能改善肾病，因此并非HBV-GN，治疗上分别治疗即可。南京军区南京总医院全军肾脏病研究所报告，13519例肾活检患者中，HBV―GN占2.5‰，而肾病住院患者乙肝感染者占70-100‰，可见绝大多数并非HBV-GN。HBV相关的肾脏损害还有结节性多动脉炎和肾小管损伤如肾小管酸中毒，由于并非免疫复合物性肾小球疾病，也被排除在HBV-GN之外。
流行病学
1.发病率：HBV-GN的发生与HBV感染密切相关，HBV-GN的发病率也大致与HBV感染率高低相平行。儿童免疫功能尚未发育完善，HBV-GN发病率明显高于成人。中华医学会儿科学分会肾脏病学组1982年收集全国20家医院儿童肾脏活检结果，HBVGN占肾脏活检儿童的8.7。南京军区南京总医院报告HBV―GN占2.5‰。男性发病率是女性的1.5-2倍。
2.病理类型分布：HBV-GN的病理改变以膜性肾病(MN)为特征，膜增生性肾小球肾炎是次常见的病理改变，其他病理类型少见。周建华等统计的745例儿童HBV-GN中，膜性肾病507例(70.6)、膜增生性肾炎49例(6.8)、IgA肾病25例(3.5)、非IgA系膜增生性肾炎66例(9.2)。因此，膜性肾病是HBV-GN主要病理类型，膜增生性肾炎也有一部分，也被视为HBV-GN的特征性病理改变之一。从上述数据看，IgA肾病特别是系膜增生性肾炎并不比膜增生性肾炎少，但并不被视为HBV-GN的特征性病理改变，因为目前国内外对此分歧较大，很多学者认为IgA肾病或系膜增生性肾炎是肾炎恢复期的非特异表现，;而且与HBV相关膜性肾病(HBVMN)抗病毒治疗后肾病可完全缓解不同，目前并无资料表明单纯抗病毒治疗可导致此类IgA肾病患者完全缓解。
非典型膜性肾病：HBV-GN的MN的病理特征与原发MN不同，为“非典型膜性肾病”，常伴一定程度系膜增生，内皮细胞增生和肾小球内浸润细胞增多，嗜复红物常广泛沉积于肾小球上皮侧、系膜区，也可沉积于内皮下。除C3、IgG沉积外，也常有IgM、IsA、CA及Clq沉积，可出现“满堂亮”现象，呈颗粒样沉积，沿毛细血管襻分布，也可见于系膜区。单纯从光镜下有时难以与狼疮性肾炎相区分，但电镜下如见到病毒颗粒则支持HBVMN的诊断。
3.HBV抗原沉积：2008年指南将HBV-GN诊断标准中HBV抗原沉积于肾组织改为沉积于肾小球。肾小球HBV抗原检出率因所用抗体和检测方法(免疫荧光、PAP、ABC)、病理种类不同而有所区别。国内12所医院HBV―GN中，HBsAg总的阳性率为354/379(93.4)，HBeAg阳性率为164/313(52.4)。由于检测试剂问题，国内进行HBeAg沉积检测的很少，南京军区南京总医院崔敏等报道在HBV相关膜性肾病中HBeAg阳性率为20/25(80)、HBcAg阳性率为22/25(88)。综合我国香港、台湾地区和国外HBV―GN报道，ltBeAg阳性率为55/61(90.2)、HBcAg阳性率为64/68(94)。目前还难以确定检测哪种HBV抗原最适宜，建议3种抗原都检查，以相互印证，减少漏诊。
HBV―DNA在HBV―GN患者肾小球内系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、肾小管、肾间质和血管均有不同程度的分布，但肾组织检出率也明显低于HBV抗原检测，大致在50左右旧J，临床实用价值有限，不适宜作为诊断HBV-GN标准，2008年指南将之排除在外。
发病机制：
循环免疫复合物介导的炎性反应
HBV三个主要的抗原(HBsAg、HBcAg、HBeAg)在肾小球毛细血管壁或系膜区均有沉积。陈佳等报道肾组织中HBV标志物阳性率为73.
3,其中HBsAg阳性率为63. 3, HBcAg阳性率为40,
HBsAg和HBcAg同时检出率为30。一般认为,能够穿过肾小球基底膜定位于上皮下的物质相对分子质量应较小[一般为( 3 ～5) ×105 , 1
×106 ] ,并且携带阳电荷。HBeAg相对分子质量较小,与其抗体HBeAb结合后相对分子质量仍 106 ,而且其等电点提高到6. 4 ～8.
4,可以穿过肾小球基底膜到达上皮下。HBsAg、HBcAg相对分子质量较大( 106 )
,且携带阴电荷,其循环免疫复合物不易穿过GBM并沉积于上皮下,但可沉积在系膜区和内皮下,病理学研究也证实其在上述部位沉积。免疫复合物沉积在肾组织,激活补体及一系列细胞因子导致免疫性肾脏损害,这是HBV-GN主要的发病机制。
机体细胞免疫功能失衡
研究表明HBVMN患者存在T细胞亚群失衡，CD4 + T细胞减少,而CD8 + T细胞增多, CD4 + /CD8 + 下降, CD4 + /CD8
+ 与24 h尿蛋白水平呈负相关[ 15 ]。CD4 + T细胞的减少会使特异性抗体产生不足, 难以清除游离的HBV 及其抗原成分, 造成HBV
在体内持续存在,不断地感染细胞。他们还发现,HBVMN患者的血液循环中有低水平的HBeAg-HBeAb复合物,不伴肾脏损害的HBV
携带者则无,提示HBVMN患者可能存在某种细胞免疫缺陷,不能有效清除病毒。同时HBVMN患者的细胞毒性T细胞的活性较HBV携带者低, IL2
及IFNγ水平也明显低于后者,但Th2分泌的IL10 较后者高,提示对HBV的清除能力下降 ,说明HBVMN患者可能对HBV
不能产生足够的细胞免疫反应,当HBV感染时易发生HBVGN。
临床表现
1.临床特点：儿童患者多在2―12岁发病，平均年龄为6岁，男童显著多于女童，可高达90。临床大多表现肾病综合征(73)，有一些表现为非肾病范围蛋白尿和镜下血尿。肉眼血尿、高血压和肾功能不全较少。大多无肝脏病症状，有近半数患儿丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。南京军区总医院程震等观察了51例HBVMN成年患者，男性占82.5。平均年龄35岁。起病时HBV-DNA均阳性，66.2的患者ALT小于100U/L,随访12-252(44.4±37.0)月。未抗病毒治疗的10例患者中，5例进入慢性肾衰，1例发展为尿毒症，提示肾脏预后不佳。
约半数患者C3降低，下降程度较轻，部分患者可出现补体C4的降低，可能与活动性肝炎时肝脏合成补体不足有关。HBV在肝细胞内复制，可能改变自身抗原成分，随着肝细胞的破坏释放入血，导致自身免疫。HBV感染后体内可检测出多种抗体，包括抗DNA抗体、细胞骨架成分抗体、抗肝细胞膜脂蛋白抗体，都证实了自身免疫的存在。相应地，部分HBV-GN患者血清中抗核抗体(ANA)、SSA、SSB、心磷脂抗体、冷球蛋白等自身免疫指标可呈阳性，有时易误诊为狼疮性肾炎。
2.乙肝标志物检查：血清学检查约3/4患儿为HBsAg、HBeAg、核心抗体(HBcAb)阳性(俗称大三阳)，其余为HBsAg、HBeAb和HBcAb阳性(俗称小三阳)，个别为HBsAg或HBsAg伴HBeAg阳性，但HBV-DNA几乎均为阳性。有个别报道血清3种抗原均阴性而肾脏仍可发现HBV抗原沉积的病例。
诊断标准
确诊仍依赖肾活检，根据2008年HBV-GN诊治指南，诊断依据如下：
1.血清乙肝病毒标志物阳性：大多数为HBsAg、HBeAg和HBcAb同时阳性(俗称大三阳)，少数为HBsAg、HBeAb和HBcAb同时阳性(俗称小三阳)，个别血清HBsAg阴性但HBV-DNA阳性。
2.患肾病或肾炎并除外其他肾小球疾病：大多数表现为肾病综合征，少数表现为蛋白尿和血尿。
3.肾小球中有1种或多种HBV抗原沉积：大多有HBsAg、HBcAg或HBeAg在肾小球沉积。
4.肾脏病理改变：绝大多数为膜性肾炎，少数为膜增生性肾炎和系膜增生性肾炎。
确诊标准为：①同时具备上述第l、2和3条依据;②同时具备上述第l、2条依据，并且第4条依据中为膜性肾病;③个别患者具备上述第2和3条依据，血清乙肝病毒标志物阴性也可确诊。
鉴别诊断
乙肝感染患者可出现补体C3、C4的降低，也可检出多种抗体如抗核抗体(ANA)、SSA、SSB、心磷脂抗体、冷球蛋白等，免疫荧光检查都可以出现“满堂亮”现象，有时易误诊为狼疮性肾炎。表现为膜性病变者单纯从光镜下有时难以与狼疮性肾炎相区分，但HBVMN患者Sm抗体和ds-DNA抗体阳性者少见，肾组织可乙肝抗原染色阳性，新月体和袢坏死相对少见，电镜下有时可见到病毒颗粒。
前文流行病学资料已提到，乙肝患者出现肾脏损害多为两种疾病合并存在，HBV-GN毕竟是少数情况。那么如果乙肝患者肾活检为膜性肾病，如何鉴别是HBV-GN还是合并特发性膜性肾病?首先看患者血液HBV-DNA是否阳性，如果未抗病毒情况下HBV-DNA阴性，则HBV-GN可能性极小。其次看e抗原，HBV-GN
大三阳者占绝对多数，如为大三阳支持HBV-GN的诊断，但小三阳也不排除HBV-GN。另外看乙肝抗原尤其是e抗原、c抗原肾组织沉积是否典型。最后，新近发现磷脂酶A2受体抗体是特发性膜性肾病患者的特异性抗体，70特发性膜性肾病患者体内可检测出此抗体，而HBV-GN患者缺乏此抗体，可供鉴别。
病理表现为膜增生肾炎者需与浆细胞病、冷球蛋白血症肾损害、丙肝相关肾损害等相鉴别。
我国HBV-GN治疗方案的演变和进展
1988年的HBV-GN治疗指南主张按照原发性的膜性肾病和膜增殖性肾炎治疗，即用糖皮质激素治疗HBV-GN，但疗效一直有争议，少数患者使用糖皮质激素确实能使肾病完全缓解，但大多数患者治疗无效，反而导致HBV复制和爆发性肝炎，糖皮质激素突然撤出还能加重肝损伤。但究竟哪些患者会从激素治疗中获益仍不清楚。因此，目前研究不支持使用皮质类固醇治疗HBV相关性肾病。同时临床研究发现，不论是HBV的自然清除，还是经抗病毒治疗后的有效应答，都可使HBV-GN随之好转，说明治疗的关键是清除HBV;故在2000年版的诊疗方案中开始推荐干扰素(interferon，IFN)和阿糖腺苷等药物抗病毒治疗，并提出“不宜应用免疫抑制剂”，此后大量证据表明抗病毒治疗对HBV-GN有效，甚至对无肝功能损害，和/或肝活检也正常的HBV-GN患者也有效。因此在2008年的新指南中明确提出应用IFN和核苷类药物抗病毒治疗是HBV-GN主要的治疗方法，也是其他治疗方法的基础，对糖皮质激素治疗则采取更为灵活的方法，指出在必要使用(特别是膜增生性肾炎)又无活动性肝炎等禁忌情况下，可以酌情谨慎使用，忌单独使用。
HBV-GN的抗病毒治疗
抗乙型肝炎病毒主要药物有IFN和核苷类药物。IFN包括聚乙二醇IFN和普通IFN;主要的核苷类药物有拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韦酯(Adefovir)、替比夫定、恩替卡韦(Entecavir)和替诺福韦。2008年的指南推荐了IFN和拉米夫定，具体的药物选择应根据患者的病情和意愿来决定。但目前看来，恩替卡韦由于其疗效强、病毒耐药率低同时副反应小，有希望成为首选的治疗方案。
IFN
IFN与细胞膜受体结合，改变细胞内有关酶的活力，刺激抗病毒蛋白的生成，从而抑制病毒mRNA信息的传递，进一步抑制病毒繁殖，并能激活巨噬细胞和单核细胞，增加T抑制细胞、NK细胞活性，增强免疫识别以清除被感染细胞。王朝晖等对9例HBV相关肾炎患者予以IFN-α治疗，治疗有效者蛋白尿减少，体内病毒复制下降，国内另外1项随机对照研究IFN-α治疗HBV-GN患儿，治疗组3月内蛋白尿消失并伴血清HBeAg阴转，对照组50仍有重度蛋白尿;但停止IFN-α治疗后可出现HBVDNA的阳转及蛋白尿的复发。
IFN治疗效果与剂量、治疗时间有关，还与性别、HBVDNA水平、ALT高低有一定关系。女性、HBVDNA2×1011copies/L以及ALT高水平者常可取得较好疗效。对于HBV-GN,成人接受干扰素的疗效似乎远低于儿童。有报道对4例成人HBV-MPGN使用3MU皮下注射，每周3次持续6月，蛋白尿均仍持续。从各地研究来看，IFN剂量也因人而异。同样用IFN-α2b，Lai等采用3MU每周肌注3次共3月，1/5完全缓解，
Sithebe等增大剂量为10MU/m2每周肌注3次共月，10/24完全缓解;台湾学者林清渊等观察了大剂量IFN-α5MU(体重20kg)或8MU(体重≥20kg)长疗程(12月)治疗HBV-GN的疗效，治疗组20例全部完全缓解，且16例血清e抗原阴转。2008年的儿童HBV-GN指南在林清渊和Sithebe等的观察基础上，参考感染病学会观点，推荐治疗HBV-GN的IFN剂量为每次3-6MU/m2(≤10MU/m2)，每周肌注3次，HBeAg阳性者使用4-6月，阴性者需治疗12月，疗程至少3月，长疗程(12月)效果更好。该剂量明显高于2000年版HBV-GN诊疗方案中推荐剂量(1-3MU/m2)。静止性HBsAg携带状态(HBsAg阳性，血清ALT正常且血清HBVDNA测不出或低于正常低值)IFN-α治疗无效，同时，失代偿肝病和自身免疫性疾病(甲亢、SLE等)、移植患者也不应使用。
普通IFN需长期注射，依从性差，聚乙二醇化IFN改变了普通IFN的药代动力学，明显提高了IFN的生物学活性，每周注射1次，延长了注射间隔，同时使血药浓度更加稳定，有报道聚乙二醇α-2aIFN(PegIFN-α-2a)治疗的应答率为常规IFN治疗的2倍，依从性要明显好于普通IFN，近2年才开始陆续用于儿童HCV相关性肾炎，但尚未见用于HBV-GN，有希望在将来成为一种新的治疗方案。
拉米夫定
拉米夫定是核苷类抗病毒药，作用于乙型肝炎病毒的DNA多聚酶，从而抑制DNA合成和病毒复制，有很好的抗病毒作用。对不愿意注射治疗的儿童HBV-GN，新指南推荐采用拉米夫定口服治疗。该药物是目前唯一被FDA批准用于儿童的抗病毒核苷类药物，口服方便，依从性好。香港学者Tang等观察10例接受拉米夫定治疗的HBVMN，均有谷丙转氨酶升高且HBV-DNA阳性，另有12例未经拉米夫定治疗的HBVMN患者作为对照，结果拉米夫定治疗组患者尿蛋白明显减少，血清白蛋白增加，谷丙转氨酶水平正常，治疗1年内HBVDNA转阴，4例患者在治疗6月时尿蛋白完全缓解，6例患者在治疗12月时完全缓解;未治疗组1例患者在随访6月时完全缓解，3例患者在随访12月时完全缓解，治疗组和未治疗组3年的肾存活率分别为100和58;两组患者的血压均控制达标，拉米夫定治疗耐受良好，无药物不良反应发生，随访过程中无肝硬化和肿瘤发生。研究者据此得出结论，在未进行抗病毒治疗以前，HBVMN可导致肾功能衰竭，拉米夫定治疗不仅可减轻肝脏损害，而且可改善HBVMN的远期预后。Khedmat等对10篇(共包含119例患者)研究进行Meta分析，结果显示所有使用拉米夫定的患者都有蛋白尿的缓解，其中72.7完全缓解，并且在缓解后1年内没有复发，认为得出拉米夫定能有效地阻止HBV-GN的进展。南京军区总医院程震等观察了51例ALT小于100U/L的HBVMN患者，其中41例接受核苷类似物(NA)(恩替卡韦19例，拉米夫定22例)治疗，为NA组，10例未采用NA治疗，为对照组。全部患者均服用ARB或ACEI。随访12-252(44.4±37.0)月。肾病完全缓解定义为尿蛋白转阴，肌酐正常;部分缓解定义为尿蛋白降低50以上且低于3.5g/d，肾功能正常。结果NA组/对照组治疗前尿蛋白定量、肌酐、血清ALT水平分别为3.45±2.18
vs 4.45±3.30g/d、0.85±0.56 vs0.82±0.28umol/l、51.7±26.3 vs
34.7±21.0U/L(P0.05)。末次随访时，NA组/对照组分别有22例(53.7) vs
1例(10)患者完全缓解(P0.01)，14例(34.1) vs 4例(40)部分缓解，5例(12.2) vs
5例(50)无效(P0.01)。NA组中2例发展为慢性肾衰，无1例透析，对照组5例慢性肾衰，其中1例进入维持性透析，均无死亡病例。治疗1年时，NA组/对照组尿蛋白完全缓解率分别为31.7
vs 20、HBeAg转阴率50 vs 0、HBV-DNA转阴率62.5 vs 0，2年时尿蛋白完全缓解率57.1 vs
20、HBeAg转阴率63.6 vs 0、HBV-DNA转阴率64.7 vs 0(P均0.01)。Life
Table生存曲线分析显示，NA组随访5年时肾功能正常的几率为88，对照组为49，差异显著(P0.001)。NA组5例患者病毒学无应答(治疗半年后HBV-DNA滴度未降低)，6例行YMDD变异检测，3例发生变异，其中2例加用阿德福韦酯，1例改为恩替卡韦，均未出现爆发性肝炎，未观察到NA引起的严重不良反应。上述结果提示：血清ALT低于正常2倍上限的HBVMN患者接受NA可显著提高肾病缓解率，改善肾脏预后，同时增加HBeAg和HBV-DNA转阴的机率，不良反应少。但由于拉米夫定耐药突变的比例较高，在长期治疗过程中应注意这一问题。
恩替卡韦
恩替卡韦是一种口服的抗病毒药物，为环氧羟碳脱氧鸟苷，2005年由FDA批准用于慢性HBV感染的治疗。该药的疗效优于拉米夫定，且耐药发生率低，3年耐药发生率约1，不良反应少见。可用于治疗拉米夫定耐药的HBV感染，但剂量要加倍。一般推荐剂量核苷类初治患者为0.5mg/d，对拉米夫定耐药者1mg/d剂量的恩替卡韦治疗HBV-GN的报道较少，Ikee等报道1例有3年高血压史且肾活检诊断为HBVMN的57岁女性患者，口服恩替卡韦4月内出现HBeAg血清学转换和HBVDNA转阴，随后蛋白尿完全缓解。病毒转阴后继续口服恩替卡韦1年，但停药3月后出现血清中再次检测到HBV-DNA，血HBeAg和尿蛋白仍阴性。肾功能衰竭的患者仍可应用恩替卡韦，但应根据GFR减少药物用量。
阿德福韦酯
阿德福韦酯通过抑制HBVDNA聚合酶，阻止DNA链的延长，抑制病毒的复制，对野生型HBV和拉米夫定耐药突变HBV都有抑制作用。目前尚未有对阿德福韦酯治疗HBV-GN的报道。但由于其可导致肾小管间质病变和蛋白尿，一般不主张用于HBV-GN。
替比夫定
替比夫定抑制HBV复制的活力较拉米夫定强，但两者有交叉耐药，1年后基因型耐药发生率为2.7-4.4，成人剂量为600mg/d。目前尚未有用于HBV-GN的报道。在肾功能衰竭时应根据GFR减少药物用量，同时需注意本药可导致神经肌肉病变。
其他治疗：
一般治疗：避免疲劳，感染，给予低盐、优质蛋白饮食，严重肾功能不全者控制蛋白摄入并给与保肾治疗。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可改善蛋白尿并保护肾功能，如无低血压建议加用。
需要强调的是HBV-GN抗病毒治疗后肾病的改善需要一个较长的时间，快的3-6月，慢的甚至要1年左右才开始起效，因此必须要做好长期坚持治疗的准备，切忌随意停药、换药，更不能听信江湖医生或者小广告，去吃所谓偏方秘方。
预后
有学者对52例儿童HBV-MN 进行随访，1年和7年的完全缓解率分别为64 和92，只有1例发生轻度肾功能损害，说明儿童HBV―MGN
预后良好，多能自行缓解，而成人HBV-GN 往往病程迁延，预后较差，不经有效的治疗，有1/3的患者可缓慢进展为肾功能衰竭。
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