细胞凋亡全集之内质网主导的细胞凋亡
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发布时间：2024-08-20 22:06
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时间：2024-08-24 12:40
内质网作为蛋白质合成的主要场所，同时也是Ca2+的重要储存库。其在维持细胞Ca2+离子平衡、蛋白质合成与加工方面扮演关键角色。当内质网腔内Ca2+离子失衡或出现错误折叠蛋白累积，内质网应激反应（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）将被触发。这种反应通过减少蛋白质合成、促进蛋白正确折叠和维持Ca2+稳态等途径，以自我保护。然而，过度的应激反应则会激活凋亡信号，促使细胞进入凋亡状态。
ERS机制涉及三条关键信号通路，即PERK、IRE1和ATF6信号通路。PERK是内质网膜上的蛋白激酶，其活化过程基于未正常折叠蛋白的竞争性干扰BIP/GRP78。活化的PERK通过磷酸化eIF-2α抑制蛋白翻译，减轻内质网中蛋白折叠负担，并在应激反应加剧时促进ATF4的转录，进一步触发凋亡信号。
IRE1信号通路同样激活方式与PERK类似，通过磷酸化eIF-2α和激活转录因子，促进凋亡信号分子CHOP/GADD153的表达。此外，IRE1还具有核糖核酸酶活性，通过切割XBP1mRNA促进分子伴侣蛋白和CHO的转录表达，间接推动细胞凋亡。
ATF6信号通路则涉及II型跨膜蛋白，其N端胞内区域包含了b-ZIP的DNA转录激活域和核定位信号。在应激状态下，ATF6以囊泡形式转移至高尔基体，随后通过S1P和S2P剪切激活，并迁移至细胞核，诱导包括CHOP/GADD153在内的内质网应激基因转录。
PERK、IRE1和ATF6信号通路共同触发CHOP/GADD153的激活，后者在细胞生长停止和死亡中起着关键作用。此外，Ca2+失衡在内质网与细胞凋亡之间也扮演着重要角色。内质网通过RyR和IP3R通道释放Ca2+，维持Ca2+稳态。应激信号导致Ca2+失衡，大量Ca2+进入细胞和线粒体，影响细胞凋亡进程，同时激活Calpain，可能通过激活Caspase级联反应，进一步影响细胞凋亡。
在探索内质网主导的细胞凋亡机制的同时，我们不应忽视其在细胞发育、生殖等过程中的重要性。通过深入研究，我们可以更好地理解细胞凋亡的复杂机制，为疾病治疗和生物技术应用提供新视角。
参考文献包括Green D R, Kroemer G等的研究，探索了线粒体细胞死亡的生理病理学；Bastida-Ruiz D等的研究，关注内质网应激响应在胎盘发育中的平衡作用；Kang-sheng LIU等的研究，揭示了内质网应激诱导凋亡在生殖发育中的作用；Li J等的研究，探讨了线粒体与内质网间相互作用对凋亡的影响；Marchi S等的研究，阐述了内质网与线粒体Ca2+稳态和细胞死亡的关联；Breckenridge D G等的研究，深入分析了内质网途径对凋亡的调控。
