Science丨肿瘤干细胞驱动的正反馈环路或可成为癌症治疗新靶点_百度知 ...
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发布时间：2024-08-21 22:58
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时间：2024-08-22 02:51
肿瘤起始细胞（TICs）是具有自我更新、克隆性肿瘤发生能力和克隆性长期增殖潜能的肿瘤细胞，与肿瘤异质性密切相关，在肿瘤放/化疗初步成功后复发、肿瘤休眠、肿瘤转移和耐药等临床现象中起着关键作用。TIC概念的提出，激发了针对癌症的创新治疗策略的设计，其目的不再是单纯的缩小肿瘤体积，而是消灭维持肿瘤长期生长的细胞群——肿瘤干细胞。然而，由于缺乏对TIC脆弱点的识别，有效的靶向TIC治疗的发展速度受到限制。TIC所处的“niches”是一种特殊的微环境，通过提供细胞-细胞接触和分泌因子的形式来调节成体干细胞的命运。因此，对TIC和“TIC巢”之间相互作用机制的理解将可能促进有效的癌症治疗的发展。
近日，来自美国俄勒冈健康与科学大学的Naoki Oshimori研究团队在Science发表文章，揭示了在鳞状细胞癌（SCC）小鼠模型中促进肿瘤恶性进展和耐药性的“TIC niches”相互作用的细胞和分子基础。为了研究早期肿瘤微环境中出现的“TIC niches”相互作用，研究人员首先建立了一种致癌的、H-RAS驱动的SCC小鼠模型，并发现侵袭性SCC中对TGF-β应答的肿瘤细胞与邻近基质中的TGF-β配体的分布呈正相关。由此提示，对TGF-β应答的TIC可能与间质中邻近的细胞建立了特定的相互作用，以维持富含TGF-β的微环境。
进一步研究发现，IL-33在肿瘤上皮细胞高度表达，而这也是TGF-β应答的TIC细胞群的主要来源。研究发现，IL-33敲低的肿瘤表现出生长不良、分化良好，同时，与对照肿瘤相比，IL-33敲低的肿瘤上皮细胞中的TGF-β阳性的细胞明显减少。此外，在给予肿瘤化疗药物顺铂治疗后，实验结果显示对照肿瘤在3周内复发，而IL-33敲低的肿瘤则没有再长出来。由此表明，肿瘤源性IL-33在产生TGF-β应答TIC中起着重要作用，这种反应促进了SCC的侵袭性进展和耐药性。
深入研究揭示了高亲和力IgE受体FcɛRIα阳性（FcɛRIα+）细胞作为肿瘤相关的巨噬细胞，在TIC附近创造一个空间上不同且富含TGF-β的肿瘤微环境。这种自我强化的“TIC niches”信号环路被证明是人类SCC侵袭性进展和耐药性的关键驱动因素，从而为癌症治疗提供了新的靶点。
