妊娠期甲亢诊疗决策
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发布时间：2024-08-17 21:39
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时间：2024-08-25 09:39
流行病学资料显示，孕妊期间甲减发生率为：明显甲减(OH)0.3C0.5％，亚临床甲减(SCH).2C3％。在5C15％的育龄妇女中发现存在甲状腺自身抗体，且慢性自身免疫性甲状腺炎是孕妊期间甲减发生的主要原因。2000年，美国一个前瞻性的调查研究对9471例孕妇在孕中三个月期间检测了血清TSH水平，结果显示：总人群的2.2％被诊断为甲减，55％的亚临床甲减患者存在自身免疫性甲状腺炎，80％以上的OH(血清TSH水平为11C200 mU/L)患者存在自身免疫性甲状腺炎。该研究还提示，甲减孕妇胎儿死亡率增加了4倍，由此认为孕中三个月以前，妊娠人群中与TSH增高有关的主要的产科不利结果是胎儿死亡率的增高。甲减的其它原因还有甲亢治疗(使用放射性碘或外科手术切除)或甲状腺肿瘤外科手术。下丘脑垂体性甲减罕见，可能包括妊娠期或产后发生的淋巴细胞性垂体炎。但从世界范围来说，众所周知的影响了12亿多人的碘缺乏(ID)是导致甲状腺机能不足的最重要的原因。
2、临床特征。症状和体征可能会加大妊娠期甲减的临床怀疑(体重增加、怕冷、皮肤干燥等)，但乏力、嗜睡、便秘等症状可能未引起注意。由于一些孕妇可能无临床症状，当第一次接受产前诊断检查时，产科医护人员要特别注意这方面的情况以利诊断并更为系统地评估甲状腺的功能状态。只有甲状腺功能检测才能明确诊断。
3、诊断特征。血清TSH增高提示原发性甲减，血清FT4水平更进一步的鉴别SCH和OH：FT4正常为SCH，明显低于正常育龄者的水平为OH。测定甲状腺自身抗体浓度――甲状腺过氧化物酶(TPO)和甲状腺球蛋白(TG)抗体(TPO-Ab和TG-Ab)，可以明确甲状腺机能失调的自身免疫性起源。在T4结合球蛋白(TBG)水平快速增高的影响下，孕期正常的血清TT4水平会发生改变。因此，在正常妊娠的孕中三月和末三月总T4水平可达非妊娠正常值范围(5C12μg/dl 或50C150 nmol/L)的1.5倍水平。大多数FT4检测药盒生产厂家提供的正常参考值范围均由非妊娠正常血清所建立。因此，此参考值范围不宜用于妊娠期，这是因为FT4的分析受血清内容物改变(主要是TBG和血清白蛋白)的影响。最近有人建议针对具体的实验室或孕早中晚期建立妊娠期FT4的参考值范围，但在这个问题上还未获得一致的意见。因此，《指南》建议注意对妊娠期血清FT4水平的阐释，且每个实验室应建立孕期三个阶段(孕头三月、中三月和末三月)的具体参考值范围。
循环血中人绒毛膜促性腺激素浓度增高的促甲状腺活性可影响血清TSH值水平，特别是(但不是唯一)临近头三个月末期。因此，使用传统的血清TSH正常参考值范围(0.4 mIU/L-4.0 mIU/ L) ，一种可能是将TSH已有轻度升高的孕妇误诊为正常，相反，有可能会将血清TSH值轻度降低的正常孕妇怀疑为甲亢。2005年Dashe等人发表了一个孕期血清TSH变化的列线图，评估13599例单胎和132例双胎妊娠的血清TSH参考范围，孕头三个月期间血清TSH水平显著降低，与单胎妊娠比较，双胎妊娠甚至有较大的降低(0.4 mIU/L)，图表显示，342例血清TSH值高于平均值以上2个标准差的单胎妊娠，其28％的患者使用非妊娠血清TSH参考值(0.4C4.0 mIU/L)将不能被识别。其他研究者曾经建议使用“具体的三个月”参考值范围对孕期血清TSH水平作出判定。例如，有研究提示，头三个月和中三个月血清TSH的正常低限是0.03 mIU/L，到末三个月时仍减至0.13 mIU/L。相反，血清TSH水平头三个月超过2.3 mIU/L、中和末三个月超过3.1C3.5 mIU/L时，则提示可能已发生了亚临床甲减。
4、妊娠甲减的结果：母体方面。虽然甲减并不排除怀孕的可能性，但已证明甲减与生育率降低二者间有一定的关系。Abalovich等人对150例孕妇进行的研究(114例为原发性甲减)显示，34％的因妊娠未行治疗的女性甲减患者，11％为OH，89％为SCH，99例甲状腺素治疗后甲状腺功能正常，当甲状腺素治疗用量不足时，60％的OH患者和70％的SCH患者发生自然流产。另外，还观察到20％的OH患者和90％的SCH患者早产。相反，当甲状腺素治疗用量充足且甲状腺功维持正常时，100％的OH孕妇和91％的SCH孕妇足月分娩且无一人工流产。研究认为妊娠结果并不决定于甲减最初是OH还是SCH，而决定于最初适宜的甲状腺素治疗。甲减患者怀孕并维持妊娠后，她们就面临着诸如流产率增高、贫血、妊娠高血压、胎盘剥离和产后出血等早期和晚期产科并发症发生率增加的风险。OH发生这些并发症较SCH更为常见，最为重要的是充足的甲状腺素治疗大大地降低了不良产科结果的风险。
5、妊娠甲减的结果：胎儿方面。母体的OH未治疗与新生儿不良结果的发生相关，这些不良结果包括早产、低出生体重，和新生儿呼吸性疾病。虽然胎儿和围产期死亡率增高未被所有研究结果证实，但已有研究报道。诸如妊娠高血压此类产科不良影响可能也促成了新生儿危险整体的增高。虽然在SCH母体这些并发症的发生较OH母体少见，但在SCH的母体新生儿中也有了一些报道。多项研究证实，SCH孕妇的早产(32周前)率发生成倍(1-3倍)增加。新近一项预期性随机干预试验研究发现，已接受甲状腺素治疗的甲状腺抗体阳性孕妇，较之未接受甲状腺素治疗的甲状腺抗体阳性孕妇和孕期甲状腺功能显示有逐渐发展成SCH的孕妇其早产率显著降低。
一项甲减患者围产期的研究显示，妊娠高血压(即子痫惊厥、先兆子痫、和妊娠诱发的高血压)的发生较之对照人群(8％)在OH(22％)和SCH(15％)中明显地更为常见。另外，直到分娩时仍为甲减的36％的OH和25％的SCH患者发展为妊娠高血压，该研究还观察到在OH和SCH的孕妇中因妊娠高血压所致的低出生体重的发生率，仅次于早产的发生。
另一个在SCH发病率为2.3％的孕妇人群中的研究显示，与对照组比较，SCH孕妇发生胎盘剥离的可能更高，达3倍多(相对危险度为3;95％可信区间1.1C8.2)，孕妇早产儿(孕34周或之前分娩)发生率几乎为对照组的2倍多(相对危险度1.8，95％可信期间1.1C2.9)。
6、母体甲状腺激素和胎儿脑发育。大量的证据强力提示，甲状腺激素对于正常胎儿的脑发育具有重要的促进作用。因至孕中期胎儿才具产生甲状腺激素的能力，所以在孕早期，存在于胎儿体内的甲状腺激素只能解释为来自于母体。甲状腺激素和特异性核受体在怀孕后8周的胎儿脑内被发现。在头三个月发育中的胎儿体腔液和羊水中发现了生理量的FT4。人胎儿不同脑区的研究提示，怀孕后11-18周存在T4和T3浓度的增高。甲状腺激素浓度和碘化甲状腺原氨酸脱碘酶活性的个体发育类型显示出妊娠期特异性D2和D3脱碘酶活性变化二者间复杂的相互作用。双酶系统说明调整T3于适宜水平的路径中需要正常脑发育的参与，同时要避免T3过量。
7、母体甲减对孕期神经心理结果作用方面的临床研究。由于常提及的妊娠“甲减”的异质性，所心必需考虑不同的临床状态。甲状腺功能不全的发病时间(头三个月对末三个月)、病情严重程度(SCH对OH)、随妊娠时间病情逐渐加重(依赖于病因)、和治疗的充分性均有很大的变数。要使这些可变的临床情况成为母亲甲减对后代影响的因素，这样一个全球性性一致的观点是困难的。不过，大体已形成一个一致性的意见，研究结果显示，甲减母亲后代的神经心理发育指数、IQ评分、和学校学习能力受影响的危险性显著增高。三十年前Evelyn Man及其同事发表的一系列文章提示，甲减不适当治疗的母亲所生子女IQ显著降低。然而，Haddow及其同事于1999年首次报道了一项妊娠期甲减母亲所生子女结果的大规模预期性研究。在该研究中，受调查学龄儿童母亲中甲减严重程度从OH到可能的SCH不等。大量的心理学测试主要结果是未治疗甲减母亲所生子女的平均IQ(满分7分)低于健康和甲状腺素治疗母亲所生子女的平均IQ。此外，有三倍之多甲减未治疗母亲所生儿童的IQ低于对照组的平均IQ。研究表明，妊娠期未暴露或未治疗甲减(或可能SCH)与不良妊娠结果发生和学习能力丧失发生率增加3倍的危险性有关。有趣的是一顶引人注目的研究结果是双重性的，研究者调查了妊娠期因甲减而接受治疗但甲状腺素用量不足(平均TSH值5-7mIU/L)的母亲所生子女，并采用非常先进的技术测试随访这些儿童至5岁，结果，智力因素一些受到影响，而另一些并未受影响。学龄前儿童研究病例大体上智力有轻度降低，其降低程度与末三个月时母体的TSH水平呈逆相关。其它方面，语言、视觉空间能力精细运动完成或入学前能力均未受负面影响。结论是甲减治疗未获满意疗效的母亲所生子女可能具有发生与认知功能障碍相关的隐蔽和选择性临床问题的危险，这具体决定于病情程度和母体甲状腺素治疗不足的时间。研究发现大约十个月年龄儿童的发育指数与母体早期FT4水平有关，且至妊娠晚期FT4水平自然恢复正常的早期低T4母亲所生的幼儿发育正常，提示，持续低T4状态将会影响胎儿神经系统的发育。
碘缺乏(ID)时的神经系统发育：因为ID可引起母体和胎儿的甲状腺功能低下，所以必需个别地考虑母亲妊娠甲减的后果。一项所含病例几乎都是严重ID的meta分析证实，ID导致婴儿的神经-运动和认知功能平均降低13.5个IQ分。新近一个妊娠期ID的母亲所生儿童的研究结果表明，这些儿童的IQ平均减低较总体值还多10分，此外，研究还指出要注意在69％的曾发生妊娠低甲状腺素血症母亲所生儿童中发现的减低和亢进的功能失调。
8、治疗
因为，妊娠后TBG水平的迅速增加，导致雌激素水平生理性增高、甲状腺激素分布容积(血管、肝脏、胎盘)增大，最后母体T4的胎盘传输和代谢增加。所以如果碘营养充足的话，甲减母亲的治疗给予左旋甲状腺素。甲减孕妇需要较非孕患者还大的甲状腺素替代剂量，妊娠前已经服用甲状腺素的孕妇，日服量通常需平均增加原用量的30-50％以上。
甲状腺素的初始治疗剂量应为100C150 μg /天，或者按体重(bw)确定。非孕妇完全的甲状腺素替代治疗剂量为1.7C2.0 μg/kg体重，妊娠期因需要量增加，完全的甲状腺素替代量应增加至2.0C2.4 μg/kg体重。严重甲减初期，最早几天开始给予的甲状腺素剂量可能相当于最终每日替代量的两倍，以使甲状腺外的甲状腺素池迅速正常化。怀孕前已经接受了甲状腺素治疗的孕妇需要早于孕4C6周调整预先的每日甲状腺素剂量至适宜的甲状腺素替代量，以确保维持母体妊娠早期甲状腺功能正常。一些甲状腺学专家建议，怀孕前或一但确认已妊娠就先于预期的血清TSH水平增高前就增加甲状腺素剂量。需要注意的是，25％的甲减孕妇在孕头三个月可维持正常的血清TSH水平，其中35％的人未增加每日替代剂量的情况下，正常的血清TSH水平可维持到孕中三个月，但在后续妊娠期间将需要增加甲状腺素替代量，以维持一个正常的甲状腺功能状态，这是十分重要的。妊娠期间甲状腺素量增加的大小主要决定于甲减的病因，即决定于残留的有功能甲状腺组织的存在与否。
有功能的甲状腺组织无残留的孕妇(放射性碘治疗、甲状腺全切除术后，或腺体先天性发育不全所致)较通常仍残存一些有功能甲状腺组织的Hashimoto’s病人需要增加较大的甲状腺素量。
作为一个简单的经验法则，可根据TSH最初升高的程度来增加甲状腺素剂量：血清TSH在5C10 mIU/L间者，甲状腺素剂量平均每天25C50 μg ;10-20 mIU /L者，平均50C75μg/d ;大于20 mIU/L者，平均75C100 μg/d 。
初始治疗后一个月内应检测血清FT4和TSH水平。总体目的是在整个怀孕期间维持正常的FT4和TSH水平以确保正常的妊娠。理想的甲状腺素治疗目标是使血清TSH值达到2.5mIU/L以下。由于妊娠情况下有时难于正确地解释检测到的FT4和TSH结果，所以通过建立妊娠期FT4具体的实验室参考值范围和血清TSH三个月具体的参考值范围，使妊娠期治疗监测达到最佳化，这是非常有用的。一但通过治疗，甲状腺功能检测结果已正常，则这些孕妇应每6C8周检测一次。如果甲功测定结果仍有异常，则应调整甲状腺素剂量并于30天后复查等，直到甲功检测结果正常为止。分娩后约四周以上，大多数病人需减少妊娠期甲状腺素的服用量。应牢记，有甲状腺自身免疫证据的孕妇具有发展成产后甲状腺炎(PPT)的危险，因此分娩后至少6个月内继续监测甲状腺功能是重要的。
直到孕头三个月后才确诊甲减的孕妇中，有迹象表明其所生子女的智力和认知能力可能遭受损害。目前一致的意见是，通过给予甲状腺素使母体的甲状腺功能迅速正常，以维持妊娠进程。虽然如此，但未来的父母亲不可能完全放心，他们仍担心小孩存在潜在的脑损伤，如果宫内严重的甲减长时间存在，则这种脑损伤可能已经发生。
9、结论
由于甲减可潜在地损害胎儿的神经发育并增加流产和早产的发生率，所以防止母体(和胎儿)甲减的发生最为重要。
10、《指南》的建议
(1)众所周知，母体和胎儿的甲减均可对胎儿产生严重的影响。因此应避免母体的甲减(对于OH，USPSTF建议水平是A;证据中等。GRADE：1级 )。建议在出生前首次随访时查找目标病例(USPSTF建议水平是B;证据中等。GRADE：2级 )。
(2).如果怀孕前已确诊甲减，建议调整此前甲状腺素的服用剂量，以使TSH达到孕前小于2.5 mIU/L的水平(USPSTF建议水平是I;证据差。GRADE：2级 )。
(3).孕4-6周常需增加甲状腺素剂量且可能需增加30-50％的量(USPSTF建议水平是A;证据好。GRADE：1级 )
(4).如果妊娠期已诊为OH，应尽快正常化甲功测试。甲状腺素剂量应尽早达到使甲功正常的量，此后在孕头三个月维持血清TSH水平小于2.5mI/L(或在中三个月和末三个月小于3mI/L)或小于TSH三个月具体正常参考值范围。应30-40天检测一次甲功(USPSTF建议水平是A，证据好。GRADE：1级 )。
(5).妊娠早期阶段甲状腺功能正常的自身免疫性甲状腺疾病(TAI)患者具有发展成甲减的风险，对于TSH水平超过正常值范围上限者应进行监测(USPSTF建议水平：A，证据良好。GRADE：1级 )。
(6).已有研究结果显示，SCH (血清TSH浓度超过正常值上限，FT4正常)与母体和子代的不良结果密切相关。研究结果已显示甲状腺素治疗可改善产科结果，但子代长期的神经系统发育改变还未被证实。虽然如此，甲状腺素治疗所获得的潜在益处超过了潜在的风险，因此专门小组建议对SCH孕妇给予甲状腺素替代治疗。对于产科结果，USPSTF建议水平是B，证据中等。GRADE：1级 ;对于神经系统发育的结果，USPSTF建议水平是I，证据差。GRADE：非常低 )。
(7).分娩后，多数甲减孕妇需要减少孕期服用的甲状腺素剂量(USPSTF建议水平是A，证据好。GRADE：1级 )。
