分化型甲状腺癌临床研究新进展
发布网友
发布时间：2024-08-13 10:04
共1个回答
热心网友
时间：2024-08-22 08:15
1、DTC诊断和风险分层的分子遗传学
DTC发生的分子研究进展给DTC的诊断，分险分层和治疗了带来广阔的应用前景。DTC最常见的突变基因是BRAF，约45％的甲状腺乳头状癌发生BRAF基因突变。研究发现突变型BRAFV600E与DTC临床特征相关，如甲状腺癌外侵，淋巴结转移，肿瘤晚期与复发和高死亡率。甲状腺结节的FNA诊断存在标本量不足和细胞学难易确诊的问题。细胞学检查不确定时，可利用BRAF突变分析鉴别癌细胞和滤泡腺瘤细胞，提高了诊断的准确性，无假阳性，可以减少重复活检和减少不必要的手术；也能够作为一个风险标志用于指导手术切除范围和复发的监测。无论是甲状腺癌手术前的诊断，还是复发的监测，TSH受体基因也是甲状腺癌比较特有的标志物。
2、DTC的治疗
（1）手术治疗
DTC首次根治性手术治疗是最主要的治疗，也是影响预后的最主要因素。为了更准确地确定病变范围和选择手术方式，术前应对甲状腺及颈部淋巴结进行超声检查。CT、MRI和18FDG-PET诊断甲状腺癌的敏感度较超声更有价值，结合喉镜检查有助于评价甲状腺腺外受累情况。复发或转移性病灶应尽可能根治切除，但手术切除范围应考虑死亡风险。初次手术增加切除范围能提高高危患者的存活率，低危患者行甲状腺近全或全切能降低其复发率。传统的甲状腺次全切除术不适于甲状腺癌的治疗。一侧甲状腺腺叶切除仅限于肿瘤很小、低风险、孤立病灶和N0的局限于单叶腺内的乳头状甲状腺癌。如果肿瘤直径1～1.5cm，对叶甲状腺也有结节，有局部或远处转移，有头颈部放射性照射史或一级亲属中有DTC家族史或年龄大于45岁者均应行甲状腺全切或近全切。术前无法确诊的病变行甲状腺单侧腺叶切除后诊断为恶性者，部分患者可能需要再次手术切除多发病灶或为以后131I的治疗创造条件。乳头状甲状腺癌如为多发病灶，对侧腺叶癌的发病率高于同侧叶单发病灶，不建议用131I消融剩余甲状腺替代二次手术，因其长期结果不肯定。
甲状腺乳头状癌颈淋巴转移的几率可高达20～90，临床或影像学怀疑或确诊颈淋巴转移者，应行颈侧淋巴清扫术，可降低复发和死亡率。甲状腺乳头状癌应常规行Ⅵ区清扫，但Ⅵ区清扫是否有利，仍存在争议。滤泡型甲状腺癌可不行Ⅵ区清扫。术者经验丰富可显著降低Ⅵ区清扫的并发症。
（2）放射性碘治疗
可分为放射性碘消融治疗和区域残留或转移病灶的放射性碘治疗。131I消融治疗的剂量和适应症存在争议。131I消融治疗明显降低了DTC的复发率和死亡率，许多大系列回顾性研究特别支持131I消融治疗高风险的DTC，包括Ⅲ～Ⅳ期患者、小于45岁的所有Ⅱ期患者和大于45岁的部分Ⅱ期患者，特别是多发病灶，有淋巴结转移，甲状腺外或血管浸润和/或恶性度较高者。近期的文献并不表明131I消融治疗对低风险的甲状腺乳头状腺癌有益。尽管131I消融治疗是比较安全的，但随着累积剂量的增加其急慢性并发症也会增加，如唾液腺损害、鼻泪管堵塞及继发性肿瘤等。因此，要权衡131I重复治疗的利弊。目前没有131I绝对安全的剂量，也没有规定不能使用的最大累积剂量。通常30mCi和100mCi的131I显示相同的消融成功率，但有剂量越高成功率越高的趋势。以消融为目的时应选择最小放射剂量（30mCi～100mCi）进行消融治疗，对于有镜下微小残余癌灶或组织学恶性度较高的患者应行较大剂量131I（100 mCi～200mCi）消融治疗。如果消融治疗之前不能准确判定有无残余的正常甲状腺时应采用低剂量131I（1mCi～3mCi）或用123I扫描。
残余甲状腺组织的消融需要TSH刺激，非对照研究表明TSH大于30mU/L伴随着肿瘤对131I的摄取增高。单次外源性TSH刺激试验提示TSH在51mU/L～82mU/L时可对甲状腺细胞达最大刺激。停止服用甲状腺激素（L-T4）3周可使90以上患者的TSH升高达30mU/L以上。因此，对进行131I治疗者需停止L-T4至少3周，或换用T3治疗2～3周后再停服T32周，然后测定TSH，以确定是否为治疗时机（TSH30mU/L）。
甲状腺消融治疗也可在重组人TSH（recombinant human TSH，rhTSH）刺激后进行。是停服L-T4或rhTSH刺激治疗，还没有随机对照研究。虽大部分观察认为rhTSH刺激治疗可使病情稳定和好转，但也有报道rhTSH的应用不但无助于清除转移病变，甚至会增大肿瘤。目前认为rhTSH刺激治疗可选择性的用于某些患者，如停药后甲状腺功能减低带来潜在危险的患者，垂体病变TSH不能升高者或延迟治疗致病情恶化者。研究发现锂可使肿瘤组织中碘的摄取增加2倍，但锂治疗能否明显改善131I治疗患者的预后尚不肯定。
131I消融治疗大约1周后行全身扫描可新发现10～26的转移病灶。新发现的病灶主要位于颈部、肺和纵隔，可使大约10患者的肿瘤分期发生变化，对9～15的患者临床治疗产生影响。
如果影像学阴性应行固定剂量的131I治疗（100 mCi～200 mCi），治疗后全身131I扫描可定位能够手术的病灶达到50％。经上述治疗后扫描发现有无法手术的病灶，且治疗后有明显缩小者应重复治疗，直到肿瘤被根除或不再对131I有反应。经100mCi～200mCi的131I治疗后仍不能对病灶作出定位者，应考虑行18FDG-PET检查，尤其Tg在未刺激状态下达10mg／～20mg／L以上者。Tg升高、全身131I扫描阴性，但18FDG-PET阳性又不能手术治疗者可行L-T4抑制、外照射、化疗、射频和栓塞等治疗。Tg升高、全身131I扫描阴性，影像学阴性者仅需定期行影像学及Tg检查。
（3）TSH抑制治疗
TSH刺激可增加甲状腺细胞特异蛋白的表达并促进细胞生长，抑制TSH剥夺了TSH刺激DTC细胞的生长，可能会减少肿瘤的发生和死亡。临床用超生理剂量的L-T4治疗抑制TSH可降低甲状腺癌复发。多因素分析显示TSH抑制的程度是复发的独立预测因子。TSH持续抑制0.05mU/L较之TSH一直保持在5.00mU/L以上有较长的无复发存活期。全美甲状腺癌治疗研究协作组的研究表明，将TSH抑制在0.1mU/L以下可改善高危甲状腺癌患者（Ⅲ，Ⅳ期）的预后，但低危患者（Ⅰ期）并没有得到TSH抑制治疗的好处。因此，建议对肿瘤长期存在且没有特殊禁忌的情况下应将TSH长期保持在0.10mU/L以下。临床已经治愈的高危患者应考虑将TSH保持在0.10 mU/L～0.50mU/L 5～10年。临床完全痊愈的低危患者可将TSH保持在正常偏低的范围（0.30 mU/L～2.00mU/L）。L-T4治疗的副作用主要为亚临床甲状腺机能亢进，如有缺血性心脏病者可诱发心绞痛、房颤，增加绝经后妇女骨质疏松的危险。
（4） 放射治疗及化疗
放射治疗很少用于甲状腺癌的治疗。年龄45岁，手术时肉眼可见甲状腺癌腺外浸润性生长，有较大的残留病灶，或显微镜下有残余病变而无法手术或131I消融无效者可考虑放射治疗。化疗对DTC无任何辅助治疗作用。阿霉素是研究最广泛的治疗晚期转移性甲状腺癌的细胞毒性剂，但临床效果不佳。阿霉素对某些甲状腺癌可能有放射性增敏作用，对于一些局部进展性肿瘤行放射治疗时可考虑同时使用。
（5）DTC局部复发的处理
局部复发和颈淋巴转移应手术切除。因镜下淋巴结转移较影像学检查发现的转移要常见和广泛得多，主张对复发病灶行同侧Ⅳ区清扫和改良Ⅱ～Ⅴ区清扫。肿瘤侵犯上气道和消化道者建议采用手术加131I治疗和放射治疗。手术范围从肿瘤剔除到受累气道或食管的切除，但对不能根治者仅行姑息性手术。对有窒息或咳血症状的患者，可在根治手术或姑息治疗前行激光治疗。131I可用于局部病变姑息性切除或者气管消化道残存病灶或者可疑病变的辅助治疗。尽管131I在治疗多数患者时具有显著疗效，但最佳的治疗剂量仍有争议。一般认为肿瘤组织摄取的总放射剂量活性越高预后越好。
（6）DTC远处转移的处理
DTC远处转移的治疗应基于以下原则：①有远处转移的患者死亡率较高，但个体预后取决于转移的部位，数量，肿瘤负荷和年龄；②存活率的提高与对手术和131I治疗的反应性有关；③尽管尚无提高生存率的证据，但一定的干预治疗能够显著缓解患者病情或者降低致残率；④应权衡经验性干预治疗的价值和潜在毒性；⑥特定转移区域的治疗必须考虑患者的身体状态以及其他病变部位情况。
肺转移患者的治疗应考虑转移病灶的大小，对131I亲和力，转移病灶的稳定性。肺微小转移灶应行131I治疗，只要转移灶对131I治疗有反应就应每6～12个月治疗1次，具有很高地完全缓解率。亲131I的大结节肺转移灶用131I治疗的使用剂量和频率必须个体化，要根据转移灶对治疗的反应，治疗过程中是否进展，患者年龄，转移灶大小，是否存在其它转移灶及其他治疗方法的可行性来决定。如肺转移灶缩小，血清Tg下降则应重复治疗。对不吸收碘的肺转移灶无任何有效的全身治疗方法，PET阳性的肺转移灶对131I治疗的反应差。肺炎和纤维化是高剂量131I治疗少见的并发症，肺纤维化时应限制131I的治疗。
彻底手术切除孤立且有症状的骨转移灶能够提高存活率，对45岁的患者应该考虑外科切除。131I治疗亲碘的骨转移灶能够提高存活率。伴有疼痛但不能切除的骨转移灶治疗应个体化或联合化，包括131I消融治疗，放射治疗，静脉注射二磷酸盐，动脉栓塞等，这些方法大部分能够缓解癌性骨痛。骨转移灶肿胀后会引起严重疼痛、骨折或神经并发症，放射治疗时要使用糖皮质激素，以减轻可能引起的肿块增大。对于骨转移灶无症状，131I治疗无反应，不危及周围重要结构患者的治疗目前尚无定论。
中枢神经系统转移主要见于晚期老年患者，预后不良。中枢神经系统转移病灶不论对131I的吸收如何均应手术完全切除，因可明显延长生存期。如果手术不能切除应行放射治疗，多发转移灶可行全脑及脊髓放射。中枢神经系统转移病变聚碘者也可考虑用131I治疗，但在131I治疗之前应行放射治疗并同时使用糖皮质激素，以减轻可能TSH介导的肿瘤增大及其后131I治疗引起的炎症反应。
3、术后分期对风险评估的作用
由于pTNM分期预测甲状腺癌的死亡率具有临床价值，因此，目前仍建议DTC的标准化评估采用pTNM分期。为解决pTNM分期的局限性，许多对风险因素更精确分级的临床病理分期已出现，但没有一个分期有绝对的优越性，其中MACIS分期（转移、年龄、完全切除、侵袭和大小）具有一定的优势。
4、DTC的随放和监测
（1）复发风险的评估
DTC患者复发风险高（前10年2/3患者复发），因此，需要终身随访。随访方案主要取决于对复发风险的评估，可按复发危险程度分为3个水平。低危：肿瘤已切净，无局部浸润，初次手术及消融治疗后局部和远处无转移，无恶性度较高的组织特点及血管浸润，行131I扫描时除甲状腺床外无131I摄取。中危：初次手术时，显微镜下可见肿瘤侵润甲状腺周围软组织，或有血管浸润，或组织学恶性度较高。高危：初次手术时，肉眼可见肿瘤侵入周边组织，肿瘤未完全切净，有远处转移或残余甲状腺组织消融治疗后在甲状腺床外有碘的摄取。甲状腺全切或近全切并进行了甲状腺消融治疗的患者，如果临床无肿瘤表现、影像学证实无肿瘤，在TSH抑制状态下或刺激后血清Tg阴性，可视为肿瘤完全缓解。
（2）随放评估方法
甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）测定
血清Tg测定是监测残余甲状腺组织或复发的重要方法。甲状腺全切及消融治疗后检测到血清Tg标志着存在滤泡细胞源性组织，最有可能是残留或复发。血清Tg测定敏感性高，停用L-T4或rhTSH刺激后敏感性最高，但要权衡其特异性。超过95％的DTC及其转移病灶Tg是阳性的。DTC的Tg表达比低分化甲状腺癌高，这一特点有助于鉴别DTC与髓样癌，未分化癌和非甲状腺癌。血清Tg测定对小的颈淋巴转移及分化较差的肿瘤敏感性较差。rhTSH刺激后Tg高于2 ng/mL以上是监测肿瘤持续存在的敏感指标。低危患者行甲状腺全切或近全切及131I消融治疗后在最初的随访中应行TSH抑制状态下的血清Tg测定及颈部超声检查。消融治疗后6个月，颈部无阳性发现，血清Tg阴性的低危患者，在消融治疗后12个月在未刺激状态下可测得血清Tg，或原为阴性变为阳性，或刺激后Tg升高达2ng/mL以上，应行颈部和胸部影像学检查寻找转移灶。如果Tg进行性升高，应缩短随访时间。DTC非全切或虽施行了全切但未行消融治疗的患者，随访过程中若血清Tg升高2ng/L或持续上升应考虑复发。
Tg的评估对组织标本的诊断也具有临床意义，特别是对非甲状腺颈部肿块或淋巴结肿大活检标本冲洗液。冲洗液Tg测量似乎不受Tg抗体的影响，当前主要问题是缺乏标准的阈值。
Tg免疫定量存在一些技术上的局限性，包括灵敏度，不精确和钩子影响等。检测方法应标准化，最好在同一实验室用同一方法进行。临床应关注Tg抗体的干扰而导致假阴性，因此，应定量测定血清Tg抗体。目前，临床血清Tg评估的灵敏度为1ng/mL，免疫测定技术的改进可使灵敏度0.1ng/mL。临床需要确定L-T4治疗时仍检测不到或低水平Tg对长期预后的影响。
影像学检查
颈部超声是诊断颈淋巴转移的首选方法，其优势是无辐射暴露，灵敏度高和具有辅助评估FNA可疑病变的可能性。即使TSH刺激后仍无法测出血清Tg时，超声检查仍有可能发现颈淋巴转移。对于低风险病人，联合应用刺激性Tg和超声检查证明是鉴定持续性肿瘤最准确的诊断方法，避免了诊断性放射性碘全身扫描的需要。手术后每半年应行颈部超声检查，以了解甲状腺床及颈淋巴结肿大情况，此后3～5年内应根据患者复发风险和Tg水平每年行超声检查一次。CT在检测肺转移有帮助。18FDG-PET是新兴的定位肿瘤复发的重要工具，18FDG-PET阳性患者预后较差，因18FDG-PET阳性与去分化和代谢活性增加相关。
5、新兴疗法和临床试验
大部分DTC的患者应用手术和慎重使用131I消融治疗已经足够，对于一小部分肿瘤复发和转移并危及生命的患者，应该考虑试验性治疗。有关建立在对DTC发病分子机制理解之上的Ⅱ期临床试验有些已经进入临床评估阶段。有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和血管生成抑制剂是研究的热点。其它已开始的早期研究有酪氨酸激酶抑制因子，RAS、RAF和 MEK激酶抑制因子，COX2抑制因子，能够激活PPARγ/RXR异二聚体的类视黄醇，能够灭活肿瘤的蛋白酶抑制剂，组蛋白去乙酰酶抑制剂和去甲基化剂等。总之，对于病变危及生命且对传统治疗方法无效的患者，也许这些治疗方法将来会为患者的治疗提供一线希望。
