垂体瘤的药物治疗
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发布时间：2024-09-10 12:43
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时间：2024-10-24 02:26
垂体瘤的内科治疗
垂体腺瘤是神经和内分泌系统的常见肿瘤，随着诊断技术的提高，其发现率有逐渐上升趋势。垂体瘤的治疗包括药物、手术和放疗，一般而言，经蝶手术为首选治疗方法，然而手术会带来各种并发症，且很多大腺瘤（直径大于1cm）在术后5年内复发；而放射治疗亦会造成不可逆的垂体功能减退。一些药物可以选择：
泌乳素（PRL）瘤
首选为多巴胺激动剂，常见有溴隐亭（Bromocriptine）、培高利特（Pergolide）、喹高利特（Quinagolide）和卡麦角林（Cabergoline）。
1.1溴隐亭是一种麦角类衍生物，多年的安全使用经验提示对于需要恢复排卵的患者该药物为首选。可使女性微腺瘤患者82％PRL水平恢复正常，90％恢复月经和排卵。推荐起始剂量为0.625mg/d，睡前服用，一周后每日早晨加1.25mg。此后，每周增加1.25mg/d，共加至5.0mg/d。此后，每个月复查PRL水平，有效剂量（恢复月经和PRL水平）通常为5.0～7.5mg/d，大腺瘤可用到7.5～10mg/d。为了达到最佳疗效，溴隐亭应每日服用2次。治疗24个月以上再停药，可有25％患者在停药后一直维持正常。
1.2 卡麦角林是非麦角类衍生物，相对溴隐亭而言，对D2受体结合更紧密、作用时间更长、副作用更小。男性泌乳素瘤经卡麦角林治疗24个月（第一周0.25mg×1次，第二周0.25mg×2次，此后根据PRL的抑制水平逐渐调整，最高剂量为0.5mg/d）以后，可使75％～80％患者PRL恢复正常，肿瘤直径缩小72％～73％，溢乳消失，多数病人的性激素、*量和精子数得到恢复。卡麦角林1mg/周治疗微腺瘤48个月停药后随访2～5年，发现停药12个月左右有30％患者再次出现高泌乳素血症，但无肿瘤复发的证据，停药36个月后仍有70％患者的泌乳素水平得到控制。卡麦角林1mg/周治疗大腺瘤46个月停药后随访，36％患者在停药18个月左右再次出现高泌乳素血症，但也没有肿瘤复发的证据，停药48个月后仍有64％患者的泌乳素水平得到控制。但KaplanCMeier分析提示，停药5年肿瘤复发率与无肿瘤高泌乳素血症相比均显著升高。
2、 GH瘤
生长抑素类似物、生长激素受体拮抗剂和多巴胺激动剂是常用的药物。
2.1 生长抑素类似物最早用于治疗肠道肿瘤，目前可用于治疗生长激素瘤和TSH瘤，常用药物包括奥曲肽及其长效制剂以及兰瑞肽(Lanreotide)，SOM230等。作用机理为结合生长抑素受体SSTR（以SSTR2和SSTR5为主），抑制细胞内腺苷酸环化酶，减少cAMP产生从而抑制GH的分泌和细胞增殖。临床疗效包括：抑制GH和IGF-1水平，改善头痛和肢端肥大症状及缩小瘤体等。生长抑素类似物的主要副作用是胃肠道反应以及胆囊结石，但相对轻微。对生长抑素类似物疗效不佳（生长抑素抵抗）的原因可能是SSTR突变所致，有人发现在基因组和肿瘤DNA的SSTR5基因存在2处C→T突变，使生长抑素无法发挥正常作用。
2.1.1 奥曲肽长效制剂（Octreotide LAR）作用时间较长，约4周，每次肌肉注射20mg，注射间隔一般为28天，6个月后GH水平由27.6 ng/ml降到5.03±5.38 ng/ml，IGF-1由889.55±167.29 ng/ml降到483.00 ±239.71 ng/ml（n=9），66％的患者肿瘤体积有缩小。另一组110例肢端肥大症病人接受Octreotide LAR治疗，每28天注射20mg，共3次，而后逐渐调整，平均为期30（18～54）个月，最终维持剂量10～40mg/次不等，多数为20～30mg/次。GH水平由基线的20.7±2.4micro;g/L降至2.2±0.2micro;g/L，IGF水平由770 ± 26micro;g/L降至276 ± 15 micro;g/L，其中在治疗3个月时就已经出现显著疗效。2.1.2 兰瑞肽作用时间稍短，约为10天。每次60mg，每月注射3次，如疗效不确切，可将注射间期缩短成1周。92例肢端肥大症患者平均治疗24个月后，有88％患者的GH、65％患者的IGF-1降至正常范围，且IGF-1恢复正常的患者比例从第一年的49％逐渐增至第三年的77％，近半数病人瘤体积有缩小。
2.1.3 SOM230是一种新的生长抑素类似物，半衰期23个小时，体外试验发现它也能够明显地抑制GH的分泌（GH抑制率为22％～68）、降低IGF－1的水平，它对SSTR1、SSTR3、SSTR5的结合力分别是奥曲肽的30，5，40倍。较奥曲肽对GH/PRL瘤和泌乳素细胞的抑制（主要通过SSTR5介导）更强。
2.2 Pegvisomant是第一个用于临床的GH受体拮抗剂(2003年分别在美国和欧洲批准上市)，它能阻断GH受体二聚体的形成，从而阻止GH的外周作用。可使IGF-1水平降至正常，显著缓解症状和体征，纠正代谢紊乱，且副作用轻微。但由于其作用于外周，故对肿瘤体积没有减少作用，故治疗后不宜用GH作为疗效衡量指标，而应使用IGF-1来评价。适用于对生长抑素类似物抵抗或不耐受的病人。16例肢端肥大症患者服用Pegvisomant，起始剂量10mg/d，根据疗效每8周增加5 mg/d，通常平均治疗剂量为20（10～40）mg/d，随访7（3～11）个月所有患者IGF-1降至与年龄相符的正常范围内。
2.3 多巴胺激动剂一般用于伴高分泌PRL的垂体瘤，但对于GH的分泌也有一定抑制作用，故与生长抑素类似物联合使用效果更佳。临床和实验发现GH/PRL瘤对DA、SST类似物的疗效并不一致，经核素扫描证实肿瘤摄取111In-OCT、123I-IBZM（多巴胺激动剂作用的指标）在各种GH/PRL瘤中并不一致，可能是导致疗效不同的原因。
3、 ACTH瘤
由于一般瘤体较小，而且对机体代谢影响大，故首选为经蝶手术。但对无法手术或手术失败的患者，药物治疗也是一种可供选择的方法。传统的药物如美替拉酮、安鲁米特等因为较大的副作用而临床应用受限。由于表达D2受体的ACTH瘤占到了70％～80％，体外实验和临床研究均发现对D2受体阳性的ACTH瘤使用D2激动剂卡麦角林干预后，ACTH分泌明显下降。
4、TSH瘤
手术是首选治疗，若无法手术可选择放疗或药物治疗。药物包括抗甲状腺治疗和针对肿瘤的治疗，前者有PTU或他巴唑以及β阻滞剂；后者有生长抑素类似物和多巴胺激动剂，尤其生长抑素类似物能够抑制90％患者的TSH分泌（降至基线50％以下），长期随访能使96％的患者甲状腺功能正常，45％的患者瘤体缩小，并对胎儿没有影响。此外，术后中枢性甲状腺机能减退常见，应注意补充甲状腺激素。
5、无功能瘤
临床无内分泌表现的垂体瘤常伴有LH、FSH和糖蛋白α亚基的高分泌，而在67％的肿瘤有D2受体的表达，根据基因选择性剪切的不同分为长和短两种亚型。采用卡麦角林治疗1年可使肿瘤的上述分泌明显下降，并使近60％的患者瘤体积缩小，对卡麦角林疗效最佳的是表达短D2受体亚型的肿瘤。也有发现提示内分泌无功能瘤细胞表面有生长抑素受体表达，奥曲肽在体内和体外均能抑制促性腺激素和糖蛋白α亚基的分泌。然而，实际的临床疗效并不乐观，仅10％左右的病例有轻度瘤体积缩小。
6、其他
体外实验证实，PPARγ仅在正常垂体的ACTH细胞表达，但可以表达在所有垂体瘤细胞中。PPARγ配体罗格列酮能抑制垂体瘤细胞增殖并促进其凋亡，同时体内实验也发现罗格列酮能显著抑制小鼠垂体GH、PRL、和LH瘤的生长。其机制为抑制细胞周期，阻止静止期细胞由G0进入G1期，减少进入S期的细胞数量，并可以降低瘤细胞激素的分泌。可能成为治疗垂体瘤的一种新的选择。总之，随着内科治疗的不断进步，手术、放疗水平的不断提高，垂体瘤患者正得到越来越多的益处。可供选择的治疗手段越来越多，有的药物已成为治疗某些类型垂体瘤的首选。故此，对不同患者选择最适合的治疗方案（手术、药物、放疗及其相互配合）也显得越来越重要。
友情提示：临床中只有少数的垂体瘤可以药物治疗或者控制，以上好多药物仍在研究中，所以需要个性化治疗。
