癌症中的E2F转录因子家族
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发布时间：2024-09-17 06:20
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时间：2024-09-29 07:59
E2F转录因子家族对于细胞周期的控制至关重要，它能维持基因组完整性，应对复制压力和DNA损伤，对预防肿瘤发生起着重要作用。在癌症中，E2F的活性异常升高，导致细胞不受控制的增殖。E2F基因的调控和活性受到严格控制，以确保细胞周期的正常运行。异常的E2F活性与染色体不稳定性和异常基因组复制有关，这与细胞周期驱动的突变和预后不良相关。此外，E2F活性依赖于复制压力的恢复和耐受，参与复制应激的解决和基因组稳定性维持。在DNA损伤反应和细胞凋亡过程中，E2F活性的调控也发挥着重要作用。值得注意的是，E2F家族的非经典功能，如血管生成和代谢调控，在癌症的发展中也起着关键作用。因此，E2F转录因子家族在癌症的发生、发展中扮演着复杂而多面的角色。
癌症中E2F的角色
1. E2F与细胞分裂：E2F的活性决定了细胞分裂的时机。E2F靶基因的表达在G1期增加，达到一定水平后细胞才能进入S期。E2F的负调节因子（CDKN1A、RB）的过度表达会使细胞进入更深层的静止状态，而正向E2F调节因子（MYC或CCND1）的过度表达会促进细胞周期进入所需的丝裂原刺激，这表明E2F转录程序的致癌激活可以推动原本静止的细胞增殖。
2. 染色体不稳定性和异常基因组复制中的E2F：染色体不稳定性是细胞周期驱动突变的来源之一。E2F靶基因在有丝分裂过程中具有重要作用，表达失调会导致染色体滞后、断裂和缺失，导致非整倍性。许多鉴定的关键基因是众所周知的E2F靶基因，涉及DNA复制起点的许可或有丝分裂过程。RB和E2F在经历核内复制的细胞倍性中起关键作用，表明该途径的失调可能促进癌细胞的多倍性或非整倍性。
3. E2F活性依赖和复制压力：E2F参与复制应激的恢复和耐受。复制叉的减慢或停滞是复制压力的关键特征，导致单链DNA长时间暴露于细胞环境，使细胞对DNA损伤敏感并促进基因组不稳定性。在正常细胞中，E2F活性可以稳定复制叉，解决复制压力并减少DNA损伤。在转化细胞中，E2F活性的增加可诱导复制应激，同时可能使细胞能够耐受复制应激。
4. E2Fs在DNA损伤反应和细胞凋亡中的作用：E2F活性的异常与细胞凋亡相关。低水平的外源性E2F1促进细胞周期进程，中等水平诱导细胞周期停滞，高水平导致停滞和细胞凋亡。其他E2F也参与DNA损伤反应和细胞凋亡。
5. 癌症中的非经典E2F功能：E2F功能不仅限于细胞周期调控，还包括与血管生成和代谢调控相关的作用。E2F1通过增强糖酵解调节癌细胞的代谢，并且可以调节肌肉和脂肪中的氧化代谢基因。这些功能有助于肿瘤细胞能量代谢的重新编程。
癌症中的E2F转录因子家族在细胞周期调控、基因组稳定性、复制应激反应、DNA损伤反应、细胞凋亡以及癌症发展的非经典作用中发挥着重要作用。了解E2F的调控机制对于揭示癌症发生机理和开发针对性治疗策略具有重要意义。
