分子胶类药物的作用机制、发展与挑战
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发布时间:2024-09-24 07:08
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时间:2024-10-04 04:42
首次提出分子胶概念的是哈佛大学化学生物学家斯图尔特·施赖伯。他在研究论文中阐述了免疫抑制剂环孢菌素A与环孢亲和蛋白的结合模式,两者之间存在高亲和力相互作用,将小分子环孢菌素A视作“分子胶水”。如今,分子胶药物如沙利度胺、泊马度胺等免疫调节剂广为人知,由于其分子量小、易于成药、可调控蛋白间相互作用的特点,逐渐成为制药产业界的焦点技术。
在蛋白质稳态调控中,分子胶技术基于泛素-蛋白酶体降解系统。泛素是一种小分子蛋白,主要功能为标记待分解的蛋白质,促使蛋白酶体降解。分子胶通常为单价小分子,作用机制为改变E3连接酶表面,阻断E3连接酶与天然底物的结合,诱导特定蛋白结合于E3连接酶,促进特定蛋白的泛素化修饰,最终被蛋白酶体降解。这一技术为解决某些疾病相关蛋白质难以有效靶向的问题提供了可能。
分子胶类药物中,沙利度胺最早获批,但其药理作用机制在后续研究中逐渐明确。沙利度胺分子结构中一部分与CRBN(E3泛素连接酶)相互作用,另一部分连接至IKZF1/3蛋白,诱导两种蛋白靠近,CRBN泛素化IKZF1/3,导致IKZF1/3被蛋白酶体降解,从而影响下游MYC/SALL4/IRF4/TNF-α等蛋白的表达,发挥抗血管生成、抑制细胞增殖、抗炎症反应等作用。目前,全球共有3款分子胶药物获批上市,用于治疗多发性骨髓瘤等疾病。
跨国药企开始加大对分子胶技术的投入与合作。诺和诺德、默沙东、罗氏等药企加入,与生物科技公司Neomorph、德国默克、Monte Rosa Therapeutics等合作开发分子胶以治疗罕见疾病和癌症。Monte Rosa致力于发现和开发新型分子胶降解剂,公司管线中,MRT-2359是最先进的产品,针对GSPT1靶点,用于治疗过度表达Myc家族基因的癌症。
国内分子胶领域的企业如康朴生物、成都分迪药业等也积极布局。分迪药业的双靶点分子胶降解剂FD-001进入临床阶段,用于复发/难治性血液肿瘤治疗。FD-001从药物发现至获批临床仅用11个月,显示了研发速度和效率的优势。