原发性肝癌的介入治疗
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发布时间：2024-08-20 14:58
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时间：2024-08-29 09:53
原发性肝癌起病隐匿，难于早期发现，临床确诊时，约60％～80％的患者因肿瘤巨大和多发或合并肝硬化而无法手术切除。，经动脉栓塞化疗(TACE)是目前非手术治疗的首选方法。TACE自20世纪80年代以来这一局部疗法已经被广泛开展。该法是运用碘油和化疗药物(阿霉素、顺铂或丝裂霉素C)一起通过肿瘤的营养动脉随着明胶海绵微粒共同注入。也有些作者把经动脉化疗和经动脉栓塞交替使用应用经导管肝动脉栓塞术治疗不能手术切除的肝癌。随机的前瞻性临床研究已证明TACE比单纯化疗可获得更好的疗效。
肝癌结节具有门静脉和肝动脉双重血供，其中95％～99％来自肝动脉，供应肝癌组织的中心及大部分周围血供；门静脉供应肝癌组织周围部分血供。由于肝脏双重血供的解剖特点，栓塞肝动脉可减少肿瘤血流量的90％，而正常肝组织血流量仅减少30％～40％，这是肝动脉栓塞及结扎治疗肝脏恶性肿瘤的理论基础和依据。由于肝动脉主干栓塞后，远端末梢动脉压降低，大量吻合支重新开放，肿瘤侧支循环很快建立，使栓塞疗效受到影响，故将肿瘤组织近端及远端血供同时栓塞，方能较彻底地阻断肿瘤血供，侧支循环较难形成，可提高肝癌栓塞疗效。目前临床上多采用肝癌近端及远端血供同时栓塞、所用的末梢栓塞剂大多与一定量的化疗药物混合制成乳化剂，或与放射性核素制成微球。末梢栓塞剂既起到栓塞作用，又作为化疗药物及放射性核素的载体、在栓塞肿瘤组织的同时，所携带的化疗药物缓慢释放，或使所携带的放射性核素进行肿瘤局部内照射，对肝癌组织起着双重治疗作用。
一、常用化疗药物及栓塞剂介绍
1、常用化疗药物 至目前，几乎所有的化疗药物均被试用于原发性肝癌的治疗。经临床验证有一定疗效的化疗药物很少。现将临床常用的和有一定疗效的化疗药物介绍如下：
（1）5－氟尿嘧啶（5一Fu）及其衍生物 5一Fu为尿嘧啶类抗代谢药，它在细胞内转变为5一氟尿嘧啶脱氧核苷梭(5F―dump)，抑制脱氧胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，从而影响DNA的合成起抗癌作用。主要为S期特异性药物。但5一Fu在体内转化为5氟尿嘧啶核苷酸(5Fu)后也能渗入DNA中干扰蛋白质的合成，故对其他各期细胞也有作用。文献对5一Fu对肝癌的疗效报道之一，一般有效率为15％左右。
（2）阿霉素(adamycndoxoubcn，ADM) ADM为蒽环类糖苷抗生素、能嵌入DNA的双螺旋结构内阻断DNA聚合酶的作用，从而抑制DNA的合成，对增殖期内的肿瘤细胞均有杀伤作用。由于ADM突出的心脏毒性损害，一般认为总量达550mg／即可产生不可逆性心力衰竭，故目前已被毒性较低的衍生物表阿霉素(EADM)取代。EADM累积剂量达1000mg／O时，心电图才发生改变。临床上常与其他化疗药合应用灌注化疗或与碘化油混合成乳剂，作为末梢栓塞剂栓塞肿瘤。
（3）顺铂(cspatn，PDD) PDD是中心以二价铂同2个氯原子和2个氨分子结合的重金属复合物。它是通过与DNA双螺旋结构上的碱基形成交叉联结，影响DNA的模板功能，抑制DNA和RNA的合成，PDD为细胞周期非特异性药物。临床常与其他化疗药物联合应用。主要毒性反应是可引起不可逆的肾小管坏死。应用时注意补充足够的液体水化及利尿剂，可避免肾脏损害。
（4）丝裂霉素C(mtomycne，MMC) MMC属于抗癌抗生素类化疗药，它是通过共价结合到DNA上并和DNA交叉联结以破坏DNA的结构，具有类似烷化剂的抗癌作用。MMC在日本被广泛用于治疗消化道肿瘤。临床上常与其他化疗药物联合应用或与碘化油制成乳化剂栓塞肿瘤。
（5）其他其他常用于治疗原发性肝癌的化疗药物有依托泊甙(鬼臼乙叉苷，etoposde，VP一16―213)、卡铂或称碳铂(cabopatn，CBDCA)、噻替派(TSPA)、长春新碱(vncstne，VC)、羟基喜树碱(hydoxycanvptothecne，HPT)等，文献报道临床疗效不一，有待进一步观察。
实际应用中，应根据病人的具体情况、化疗药物的不同作用机制及毒性反应调整化疗方案及用药剂量。
2、常用栓塞剂 由于介入放射学的进展，使得栓塞剂的研究十分活跃。理想的栓塞剂应具有选择性的长久的滞留在肿瘤周边的滋养动、静脉及肿瘤组织内，甚至渗入肿瘤细胞内，不易被血流冲散，对正常肝组织损害小，同时具有杀伤肿瘤细胞的功效。目前栓塞剂的种类颇多，按栓塞剂作用时间的长短分为短效栓塞剂、中效栓塞剂和长效栓塞剂；按栓塞剂栓塞的部位分为近端栓塞剂和末梢栓塞剂。现将临床常用的栓塞剂及有关文献的报道作一简介。
（1）碘化油
碘化油是临床上最常用的中效栓塞剂，有10％及40％两种剂型。可溶解脂溶性药物，或与水溶性药物制成乳剂。碘化油即作为栓塞剂，又是良好的药物载体，具有导向和栓塞双重作用，而且易于治疗后CT随访复查。碘化油与化疗药物制成的乳化剂，可选择性的长久地滞留在肝癌组织内，通过栓塞及化疗杀伤肝癌细胞。
目前认为，碘化油选择性地滞留在肝癌组织内，主要是通过滋养肝癌血管的虹吸作用；肝癌组织内血管扩张迂曲；肝癌组织缺乏神经支配；肝癌组织血管通透性高，碘油易渗入肝癌组织间隙，甚至肝癌细胞内；肝癌组织缺乏单核细胞系统和淋巴回流清除碘油颗粒。但临床治疗过程中发现，并非所有的肝癌类型皆碘油聚积。笔者注意到浸润型肝癌、弥散型肝癌、多结节融合型肝癌、巨块型肝癌、无假包膜肝癌及肝动脉造影乏血运型肝癌聚碘较差，甚至不聚碘。笔者认为肝癌组织聚碘与否，除上述因素外还与肝癌类型、大小及肝癌组织结构有关。其机理有待于进一步探讨。
应用碘化油时，应注意肝癌是否存在动静脉瘘，因碘油可通过瘘道到达肺内引起肺栓塞，可先用明胶海绵条或不锈钢圈，将瘘口阻塞。另外注意，碘油不能逆流至其他脏器，以免引起组织坏死。由于碘油易被血流冲散，常配合使用明胶海绵等近端栓塞剂。
（2）高热碘化油
由北京大学第三临床医学院李选发明。是将碘化油加热至110℃注入肝动脉，将化疗、热疗和栓塞相结合，在栓塞化疗的同时，又造成肝癌滋养血管内膜损伤、闭塞，肝癌栓塞更加彻底。已成功用于临床，并取得了较好的疗效。MMCms―CDDP一碘化油多相乳剂是将MMC、CDDP及碘化油制成多相乳剂，利用药物释放技术使多相乳剂中两种化疗药物在不同时相内释放，充分利用化疗药物，更有效的杀伤肝癌细胞。此法也由李选发明，并成功用于临床。
（3）明胶海绵
将明胶海绵剪成1～2am大小的颗粒或mm粗细长条、机械性阻塞血管腔，并促进阻塞处血栓形成，是临床常用的中效栓塞剂。因其栓塞常常是肝癌滋养血管的主干，因可吸收，易产生栓塞远端肿瘤侧支循环和栓塞血管再通、故常与碘化油联合使用提高疗效。
（4）无水酒精
无水酒精可破坏血管内膜、使血液中蛋白质变性，形成一种不易吸收的凝固性混合物而起到栓塞作用，对末梢及较粗的血管均有栓塞作用。应用时应注意超选肿瘤血管，控制注射速度，避免返流引起异位栓塞。有动静脉瘘时应禁用。
（5）不锈钢圈
常用于肝癌血管近端栓塞。通过永久机械性的栓塞血管而起作用。缺点是栓塞血管远端常产生侧支循环。临床常用于肝癌破裂出血及动静脉瘘的栓塞。
（6）药物微球或核素微球
将化疗药物或放射性核素根据需要制成不同大小的微粒，栓塞肝癌的滋养血管分支，兼有化疗栓塞或栓塞放疗的疗效。配合末梢栓塞剂效果更好。
（7）其他
其他常用的短效栓塞剂如自体血凝块，长效栓塞剂如硅酮橡胶球，磁控金属颗粒等，临床也有许多成功的报道。
二、 适应证与禁忌证
1、TACE的适应证
（1）不能切除的原发或继发肝癌
（2）切除后复发或肝叶切除后行TACE以巩固疗效
（3）切除前TACE可以提高疗效和延缓远处转移
2、TACE的禁忌证
（1）全身情况差
（2）肝功能严重障碍，大量腹水、严重肝硬化、且肝功能属Child C级
（3）白细胞低于3.0× /L者需要作适当相应治疗
（4）凝血功能明显异常
（5）门静脉高压伴逆向血流或门静脉主干完全阻塞、侧枝血管形成少者
（6）癌肿占全肝70％以上，且肝功能较差
（7）已经有多发远处转移
（8）门静脉高压严重，食管、胃底静脉重度曲张，破裂可能性大
三、术前准备
1、常规进行血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图及胸片检查。
2、碘过敏试验及青霉素过敏试验。
3、向家属交待检查治疗的目的及可能发生的并发症，家属同意后签字。
4、做好患者的解释工作，使患者消除顾虑及紧张恐惧心理，积极配合治疗。
5、术前4h禁食水，对于全身状态较差者，应提前予静脉补液。
四、术中操作注意事项
1、首先建立外周补液通道，输入等渗液体，给予中枢止吐药如枢复宁、康泉等。
2、按Seldinger方法股动脉穿刺，力争准确，一次穿刺成功。严格执行无菌操作。
3、操作过程应在电视监测下进行，以免导管误人动脉夹层或在血管腔内打折。
4、调整好导管方向后，首先选择腹腔动脉造影，了解肿瘤范围及血供情况，还要注意门静脉是否通畅，是否合并动静脉瘘，有时还应注意肝动脉起源的变异。根据肝动脉造影结果，结合病人全身状态和化验检查，个案化的选择治疗方案。
5、化疗栓塞结束后，应做动脉减影，以了解肝癌栓塞后病灶血供变化及碘油分布情况。
6、拔管后，穿刺部位充分压迫10～15an，松手后穿刺孔无出血，再加压包扎。
五、术后处理
1、局部加压包扎，平卧24h。
2、因造影剂、碘化油及化疗药物对肝肾功能均有损害，术后应予以保肝利尿、抗感染及对症处理。
3、注意生命体征变化，注意包扎敷料有无渗血及皮下有无淤血，注意足背动脉搏动情况。对生命体征有变化者，应早查原因，除外腹腔内及穿刺部位出血。对足背动脉搏动减弱或消失者，应考虑是否局部加压包扎过紧，是否为穿刺部位血栓形成，应给予相应处理。
六、术后并发症及处理
1、技术操作方面的合并症
（1）穿刺部位出血、局部血肿或形成假性动脉瘤
主要原因为技术操作不熟练，反复穿刺，术后穿刺点压迫止血不充分，肝素用量过大，凝血机制障碍等。预防要点是穿刺准确，术后局部压迫止血要充分。一旦发现出血或血肿形成，在去除病因的同时，迅速重新加压包扎。对于较大的血肿，应立即进行血肿清除及血管破口修补。
（2）血管痉挛、动脉内膜损伤、导管进入动脉夹层或导管打结
预防要点是熟练导管技术，操作过程应在电视监视下轻柔、细致、耐心进行。
2、栓塞物质逆流产生的并发症
包括脾、肾梗塞，胃十二指肠炎，糜烂或溃疡，消化道出血，急性胰腺炎，急性胆囊炎，胆囊坏死甚至穿孔。主要表现上腹疼痛，查体表现为局限性腹膜炎。应密切观察，同时消炎对症处理，一般经治疗周左右好转。如出现腹膜炎加重，高热，血象增高，应考虑胆囊或消化道穿孔，必要时应手术处理。预防要点是栓塞刖瘤时，导管尽可能超选，注入栓塞剂应在电视监视下缓慢进行，防止栓塞剂逆流。
3、由栓塞剂及化疗药物产生的并发症
（1）栓塞后综合征
主要表现为恶心、呕吐、发热、肝区疼痛等。其原因是化疗药物及肿瘤坏死或器官缺血、水肿引起局限性腹膜炎所致。一般治疗后3～5d可逐渐缓解，有些患者症状可持续2～3周甚至更长。治疗上应以保肝消炎及对症处理，同时注意预防及处理并发症。王江云、李彦豪等回顾性分析了45例患者60例次肝癌经TACE治疗后的发热情况,同时采用多元回归分析影响TACE后发热的影响因素，结果证明碘油用量是导致TACE治疗后发热的首要因素,加用栓塞剂会加重发热,治疗前全身状态和肝脏的局部状态包括Okuda分期、患者年龄、肿瘤类型也是影响发热的因素。
（2）急性肝功能衰竭
肝动脉化疗栓塞后，大多数病人有一过性肝功能异常和发生少量胸腹水。经过保肝利尿及对症处理，一般于两周内多能恢复到化疗栓塞前水平。若黄疸持续加重，腹水增多，应考虑急性肝功能衰竭的可能。原因包括适应证的掌握、术中是否超选肿瘤血管栓塞剂以及栓塞化疗药物的剂量是否合理。预防的关键是严格掌握栓塞化疗适应证；术前适当的保肝治疗；术中尽可能超选肿瘤血管，结合病人的具体情况决定化疗及栓塞剂的用量；术后继续适当的保肝治疗。对于化疗栓塞引起的急性肝脏功能衰竭、应给予白蛋白、鲜血浆、促肝细胞生长因子、维生素、门冬氨酸钾镁等积极治疗。必要时进行人工肝治疗，可取得较好的疗效。
（3）肝梗塞及肝脓肿
肝动脉化疗栓塞可引起肿瘤组织及部分正常肝组织坏死，成为继发感染的温床。TACE后应常规预防性使用抗生素。对术后长期发热的患者，应进行B超或CT检查，警惕肝脓肿的发生。一旦发现脓肿形成，可进行穿刺置管引流。
（4）肾功能衰竭
因造影剂及化疗药物对肾脏皆有损害，TACE术后应注意尿量，并适当的给予水化及利尿治疗，可避免肾功能衰竭的发生。
七、肝动脉化疗栓塞治疗策略
由于原发性肝癌患者存在着肿瘤病期、肿瘤大小及类型、肿瘤血供类型、肝脏功能及全身状态的差异，故化疗栓塞的方法及用药剂量不能千篇一律，应个案化的选择治疗方案。具体实施方案主要决定肝动脉造影肿瘤血供类型、肿瘤聚碘程度、肿瘤大小、患者肝脏功能及全身状况。
1、肿瘤末梢性栓塞
栓塞部分为肿瘤组织及肿瘤周围的滋养血管。常用栓塞剂为碘油、热碘油、明胶海绵粉及各种药物微球。主要适应证为结节型和块状型肝癌、肝动脉造影肿瘤富血供、肿瘤聚碘良好者。对多结节型肝癌可从肝固有动脉注入末梢性栓塞剂，单结节或巨块型肝癌可超选肿瘤滋养动脉注入末梢栓塞剂，当肿瘤完全被栓塞剂充填或肿瘤滋养动脉血流缓慢或停滞，应停止注射。对较粗的肿瘤滋养动脉再用明胶海绵条栓塞，此种类型疗效最佳。
2、肿瘤中心性栓塞
栓塞部位为肝动脉二级分支以上的大血管，常用栓塞剂有明胶海绵条，钢丝圈及各种微球等。主要适应肝动脉造影乏血运和不聚碘的巨块型及结节型肝癌。因易产生肿瘤侧支循环，需定期肝动脉造影，同时栓塞肿瘤新生的侧支血管。
3、肝段栓塞
栓塞部位为肿瘤所处肝段。常用栓塞为碘化油及明胶海绵条。主要适应乏血运、不聚碘的结节性肝癌。
4、三明治化疗栓塞
此法是临床常用的方法之一。具体是先用碘油与化疗药物的乳化剂栓塞肿瘤组织及末梢滋养血管，随后灌入大剂量化疗药物，最后以明胶海绵条等栓塞肿瘤滋养动脉的主干，防止碘化油乳剂被血流冲散。主要适应富血运的聚碘良好的巨块型及结节型肝癌。
5、肝动脉及门静脉双重栓塞
具体方法是先经肝动脉栓塞肿瘤组织及滋养血管，再经皮门静脉穿刺，栓塞门静脉供应肿瘤的血管。两者可同时进行，也可间隔2周后进行。因经皮肝门静脉穿刺较为复杂，现多被PE代替。此法多适用于碘油栓塞后，肿瘤组织大部分聚碘而周边有缺损者。
6、栓塞放疗
利用带有放射性核素标记的微球，栓塞肿瘤组织及肿瘤血管，起到栓塞和内照射双重治疗作用。
7、分次栓塞
因肝癌较大，一次性完全栓塞有一定危险，可根据情况，分次进行栓塞，既达到栓塞肿瘤目的、又避免可能发生的严重副作用，对机体的损伤较轻。
8、肿瘤侧支血管栓塞
肝癌组织有时存在多支滋养血管，如发自肠系膜上动脉或膈下动脉等的侧支肿瘤血管，尤其在原有肿瘤血管主干被栓塞后，侧支循环更易形成，血管造影发现后，应逐一栓塞。
八、化疗栓塞疗效的评价指标
(1)肿瘤标志物
血清AFP浓度变化是观察化疗栓塞疗效最简单有效的指标，但AFP阴性者除外。术前AFP阳性者，经7FACE治疗后，血清AFP值应明显下降，与影像学复查肿瘤缩小一致。若影像学检查肿瘤缩小，而AFP无变化，应注意有无其他转移灶存在；若AFP及影像学无变化，提示还应重复TACE治疗或提示TACE治疗效果不佳，需配合其他治疗；若TACE治疗后AFP下降之后再度上升，提示肿瘤复发或其他部位转移，应重复TACE，同时进行有关检查。
(2)测量肿瘤大小
B超检查经济实用有效，并可反复操作、通过测量治疗前后肿瘤大小及肿瘤血流信号的改变判定疗效。CT为TACE术后最理想的复查检测方法，可直观地对比治疗前后肿瘤大小的变化，了解肿瘤组织及非肿瘤组织中碘油分布情况。肿瘤组织被碘油充填的程度，可作为判定疗效、确定下次TACE治疗以及是否采取其他方法治疗的依据。同时碘油CT还可以发现子灶及转移灶。M术后复查对疗效评价也有帮助，TACE后T。加权像上肿瘤内信号加强提示肿瘤液化坏死；信号降低则提示肿瘤凝固性坏死；肿瘤周边升高或降低的信号，反应水肿或肉芽组织。如果T，和T：加权像上信号均降低，提示肿瘤组织凝固性坏死，无存活组织。肝动脉造影虽为一种有创的检查方法并存在一定的危险性，由于临床医生的熟练掌握及临床需要，已被广泛用于一些肿瘤的诊断及治疗。肝动脉造影可直观地了解TACE后肿瘤血管的变化、有无新生的肿瘤血管和肿瘤侧支循环、有无新生肿瘤及转移灶，同时进行治疗。
(3)症状和体征
主要包括肝区疼痛、腹胀及食欲不振好转、体重增加、原有上腹部肿块缩小或消失。
(4)生存率
生存率是反映TACE疗效最有意义的指标。可与其他治疗方法的生存率对比。总结对比各种治疗方法的生存率。可获得各种治疗方法疗效的差异，为临床医生和患者合理的选择治疗方案提供依据。
