使用基于图的深层生成模型进行全新PROTAC设计

发布网友发布时间：2024-08-19 00:13

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热心网友时间：2024-08-22 02:53

新型治疗策略PROTACs依赖于深度生成模型（DGM）进行创新设计。研究发现，DGM可以从空图中生成类PROTAC结构，通过强化学习策略梯度引导生成大分子，并预测标记蛋白酶解潜力。模型通过奖励机制促使生成化合物具有更高的降解活性。尽管训练数据有限，模型提出的分子包含已知降解结构，经过微调后，预测活性显著提高，对挑战性POI的降解效果提升明显。该方法显示出优化大型PROTAC分子结构的巨大潜力，尤其是在针对IRAK3降解的案例中。

深度学习的应用使得DGM在药物设计，尤其是PROTAC设计中展现出力量。先前的研究主要集中在连接剂设计，而本文的创新在于使用非线性、基于提升树的模型，结合分布式学习和策略梯度强化学习，实现从头设计更大规模的、具有预测降解活性的类PROTAC分子。

尽管存在数据稀缺和不平衡问题，如E3连接酶和细胞类型的表示不足，但通过模型微调，DGM已经学会了生成包含关键降解亚结构的结构，如phthalimidinoglutarimide。未来工作将关注提高模型的普适性，包括更全面的数据集成和合成可行性的考虑，以推动PROTAC设计的实验验证。

总的来说，这项工作为PROTAC设计的自动化提供了新的可能，展示了机器学习在这一领域的重要角色，并为更深入的研究开辟了道路。