肾素-血管紧张素系统与肾脏疾病
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发布时间：2024-08-18 07:51
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时间：2024-08-21 20:32
一、肾素血管紧张素系统(RAS)的组成及基本作用
肾素一血管紧张素系统由肾素、血管紧张素原、血管紧张素I (AngI)、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素II (AngII)及血管紧张素受体(ATR)等六大部分组成，其中生成的AngII为最主要的生物活性物质。
RAS可分为循环RAS(cRAS)和局部RAS(tRAS)两部分。cRAS包括肝脏分泌的血管紧张素原，它被肾素裂解形成AngI。AngI在肺的血管系统被ACE及其他酶(如胃促胰酶)转化为活性AngII，后者经循环到达各种组织，通过与ATR结合而发挥作用。心脏、血管、肾是主要的AngII产生地。
tRAS存在于脑、肾上腺、肾、血管(内皮及平滑肌)、睾丸、子宫、交感神经节、心脏和肺。肾内局部RAS的解剖位置接近于肾小球旁器和入球、出球小动脉区。用微穿刺的方法证实在小管液中有高浓度的AngI和AngII，肾皮质中AngII的浓度比血浆中高1000倍。有证据表明组织tRAS对靶器官的作用比cRAS更大。
RAS系统的最主要作用是维持循环状况稳定，这种作用主要是通过血管紧张素II对全身血管的收缩作用而影响全身血流动力学。
RAS系统对肾脏疾病的影响主要通过血液动力学依赖和非血液动力学依赖两种途径。新近认为肾脏局部RAS在肾脏病的进展中起着更为重要的作用，而循环RAS则在应激等情况起补充作用。肾局部RAS对维持肾脏的基本功能起主要作用，比较明确的有通过参与对肾小管肾小球反馈(TGF)作用而调节肾血浆流量及肾小球滤过率；通过调节直小血管血流影响肾脏浓缩稀释功能进而调节水的代谢；可直接刺激肾上腺合成和分泌醛固酮，促进肾小管对钠的重吸收，从而增加细胞外液容量而升高血压；控制肾小球对大分子物质的选择滤过作用等。通过刺激肾系膜细胞和上皮细胞分泌细胞因子及ECM而影响肾脏的生理病理。
二、RAS系统的产生和调节
1．肾素
肾素是一种酸性糖蛋白蛋白酶，许多器官均可产生肾素，但循环中的肾素绝大部分来源肾，即主要由球旁细胞以及位于髓撑上升支向远端小管连接部的致密斑等部位合成，其作用底物为来自肝脏合成的血管紧张素原。它对血管紧张素原的酶解作用是RAS的限速步骤，因此很多学者认为肾素是调控RAS的关键物质。
肾素的分泌受交感神经、压力感受器和体内钠量的调节。此外，尚可受血浆血管紧张素、醛固酮和ADH水平的反馈调节。当血管紧张素、醛固酮和ADH水平增高时，可以反馈抑制肾素的分泌。
2．ACE及血管紧张素
血管紧张素转换酶(ACE)是含锌的二羧基肽酶，也是一种糖蛋白。它在体内的分布较为广泛，根据其合成部位的不同，ACE又分为体细胞ACE和睾丸ACE。体细胞ACE是目前研究最多的一种，主要存在于肺，但在许多血管内皮细胞的管腔面、肾小体以及近端肾小管刷状缘都有丰富存在。睾丸ACE主要分布在睾丸。二者在基因表达调节、mRNA转录、翻译水平以及蛋白质的合成上都截然不同。ACE的生理作用是将AngI脱去二肽，转化为有活性的AngII，并灭活有扩张血管作用的缓激肽。
血管紧张素原由肝脏合成，在肾素作用下转化为10肽结构，即AngI。AngI一般无特殊活性，在ACE作用下转化为具有活性的AngII。
AngII是RAS中最主要的生物活性物质，AngII收缩血管的作用是去甲肾上腺素的40倍，是己知天然存在的升压物质中最强者之一。血管紧张素II可与所有组织中的AngII受体结合。
AngII合成具有多种途径：①经典合成途径：即血管紧张素原经一系列蛋白水解酶作用生成AngI，AngI在ACE作用下转化为有活性的AngII。这也是AngII产生的主要途径。②旁路合成途径：目前认为至少存在两类不需ACE作用的丝氨酸蛋白酶，它们可独立催化AngI转化AngII[1]。③非肾素途径：组织蛋白酶G、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)等直接分解血管紧张素原形成AngII。
3．AngII受体
AngII主要通过其特定受体而发挥作用，由于选择性受体拮抗剂的应用和分子生物学方法的介入，现已鉴别清楚的AngII受体主要有两种，即I型(ATl)及II型(AT2)。其分布存在种系差异与组织差异。最近几年研究表明，ATl受体主要在肾脏表达丰富，AT2受体主要存在胎儿肾脏，在成年人肾脏AT2受体大大减少，AT2受体仅分布于成年人球前较大的血管，肾个球上皮细胞无AT2受体。这表明AT2受体与肾发育有关。由于AngII所产生的绝大多数病理生理作用都是通过其ATl受体介导的。故目前对ATl受体及其阻滞剂研究较多，对AT2受体功能了解较少。
AT1受体：能被Losartan和DDT阻断的受体为AT1受体，AT1受体又分为AT1A受体和AT1B受体两种亚型 [2]。AT1受体尤其AT1A在肾脏表达最丰富，ANGII的主要功能，如调节血压、肾血流量、肾小球滤过率、水和电解质代谢以及剌激组织细胞增生等主要是由AT1受体介导。有研究表明肾脏局部的RAS活化可引起肾小球硬化及系膜细胞肥大，而此作用亦是通过AT1活化实现的。AT1受体还与肾小管间质病变有关，肾间质成纤维细胞上也有丰富的AT1受体的表达，与AngII结合后，可刺激肾间质细胞产生胶原Ⅲ[3]。
AT2受体：AT2受体介导的生理、病理功能尚未完全清楚。AT2受体在胚胎的各组织中均有广泛和丰富的表达，出生后大多数组织器官的AT2受体迅速减少或消失。最近的一些研究发现，在肾包膜、肾血管、球旁器以及肾小球系膜细胞也有少量AT2受体存在，AT2受体在成年人体肾组织中的含量，占肾组织中AngII受体总量的5%[4]。Muller等[5]的研究则发现，AT2受体也可以介导AngII引起的部分肾血管收缩作用，不过这种收缩作用较微弱，正常情况下被内源性一氧化氮(NO)的舒血管作用所抵消；只有用NO合成酶抑制剂(LNAME)抑制内源性NO的产生后，才可以显露出来。但也有不一致的结论，Arima[6]等在体外用微灌注法研究兔离体肾脏的入球小动脉时却发现，在用AT1受体拮抗剂(CV11974)拮抗AngII引起的血管收缩时，随灌注液AngII浓度的升高，入球小动脉反而扩张，这种扩张可被AT2受体拮抗剂抵消。提示，AT2受体介导舒血管作用。因此，大多数学者认为ATl受体和AT2受体对血管收缩和细胞生长的作用是相互拮抗的，但通常ATl受体起主导作用。AT2受体的研究，有助于进一步明确AngII的作用机制及其对肾脏的影响。
尚有报道存在AT3和AT4受体，AT3受体位于培养的神经母细胞瘤细胞，AT4受体可与血管紧张素3～8(AⅣ)特异性结合，分布于冠状动脉、主动脉和中枢神经系统，AT3和AT4受体的作用目前尚不清楚[7]。
三、AngII对肾脏的作用及其机制
AngII是肾素-血管紧张素系统(RAS)中最主要的生物活性物质，在肾脏损害中作用重要。AngII与肾脏细胞膜上的血管紧张素Ⅰ型受体结合后，可通过血液动力学依赖和非血液动力学依赖两种途径造成肾脏损害，既可通过增加肾小球毛细血管内压这一间接途径引起肾脏的损害，也可通过刺激肾脏细胞分泌TGF-等各种生长、细胞因子，直接造成肾脏损害[7]。概括起来主要有以下几方面作用：
（1）缩血管作用：AngII是一种血管活性物质，它通过收缩大血管及肾小球小动脉及肾小球毛细血管网来调节肾小球内血液动力学的变化。它优先收缩肾小球出球小动脉的作用，使肾小球内压增高，引起肾小球损伤。
（2）收缩系膜细胞作用：AngII亦可收缩系膜细胞，影响肾小球内毛细血管滤过屏障，引起肾小球超滤系数下降。
（3）对肾小管的作用：AngII影响肾小管的Na＋-H＋，转换系统和Na＋／HC03＋的共同转运，从而影响近端肾小管的Na＋、HCO3＋的分泌。AngII不仅调控酸硷平衡以及细胞外液的重要转运系统，而且促进肾小管上皮的产氨基作用，使NH3较多地分泌到管腔。同时还对细胞增殖起重要作用。AngII促使该系统的转运，一方面调节了酸碱和体钠平衡，同时调节了该部分小管的肥大、增生。肾小管及其附近RAS过度活跃，有可能使小管细胞肥大加剧，此外AngII促进肾小管上皮的产氨基作用，能直接促进肾脏肥大，亦能通过激活补体引起C569增加，后者作为膜攻击复合物引起肾组织损伤。此外，AngII促进肾小管上皮细胞钠重吸收增加，增加了肾组织氧耗，引起肾组织氧相对不足，这些都是肾脏疾病慢性进展的重要机制。
（4）促肾生长因子作用：近年来研究发现AngII还是一种促肾生长因子，对细胞增殖起重要作用。它不仅可直接促进肾小球系膜细胞增生和肥大，还能刺激系膜细胞、上皮细胞、间质纤维母细胞分泌生长因子和细胞因子等，如TGF-、PDGF、CTGF、IL-6、TNFa、 MCP-1、 PA1、金属蛋白酶
等，导致肾小球系膜细胞增生和细胞外基质积聚，促进炎症细胞在肾小球和肾小管间质的浸润，促进肾小球和肾小管的纤维化。
AngII能刺激一些细胞因子生成，尤其是TGF-的作用引起了很多学者的兴趣，大多数动物模型中均证实AngII是诱发TGF-1表达的重要因素，给予ACEI或ATl受体拮抗剂可明显抑制TGF-1产生并延缓肾功能下降。ACE引起TGF-1增多的机理为AngII与ATl受体结合后可激活蛋白激酶(PKC)，PKC再通过一系列细胞内信号传导系统引起原癌基因如c-fos和c-Jun表达，二者形成AP-l样转录因子，己知TGF-1基因启动子上存在AP-l样转录位点，因而可诱导TGF-1表达。因而AngII亦可通过TGF-1介导促进ECM积聚，另外，AngII还能抑制ECM降解，除了它能借助于TGF-1作用之外，AngII可直接上调PAI-ImRNA表达。有学者在肾小球硬化的动物模型实验中观察到，苯那普利通过阻断肾内RAS，在下调肾组织TGF-1表达和细胞外基质积聚中起重要作用。
（5）AngII对巨噬细胞的作用：①巨噬细胞上有ArlgII的受体，AngII可以直接激活巨噬细胞；②AngII诱导单核／巨噬细胞释放趋化因子，灌注AngII可以引起间质性肾炎；③ 激肽系统可能参与这一过程，ACEI能增加缓激肽，刺激前列腺素或NO的产生，反过来降低单核／巨噬细胞的粘附和趋化。ACEI治疗后大鼠肾内激肽释放酶mRNA表达增加，可被特异性B2型缓激肽受体拮抗剂拮抗，用抑肽酶减少激肽降解可使尿蛋白排出减少，表明ACEI治疗后缓激肽水平增加与尿蛋白减少相关。故目前认为缓激肽在肾脏疾病的进展中也起着重要的作用。
四、RAS的基因多态性
组成RAS的所有基因都具有多态性。由于各人的基因组成不同，因此各人对治疗反应也不尽相同，目前发现在编码RAS系统各成份的基因中发现数个多态性区域。
ACE基因的多态性：是目前研究较多的RAS基因多态性。人类ACE基因位于17号染色体长臂2区3带(17q23)。ACE基因跨距(ACE-gene spans)为2lKb，有26个外显子。ACE
基因第16内含子存在一个287bp的插入／缺失变异。 含287bp这一片段的基因称为等位基因(insertion，I)，不含这一片段的基因则称为缺失等位基因(deletion，D)。 ACE基因型因此而分为三种：II、ID、DD。研究发现，ACE基因的这一插入／缺失多态性与循环ACE水平及细胞内ACE活性密切相关。血浆ACE水平在同一个体是恒定不变的，但不同个体间存在很大差异，而这种差异在很大程度上(50％)取决于ACE基因的插入／缺失多态性。也就是说ACE基因控制血浆ACE水平，ACE基因多态性与血循环ACE水平密切相关。ACE基因中，DD型个体血浆ACE水平最高，是II型个体的2倍，而ID型个体血浆ACE水平居中。ACE基因DD型常伴有血清及细胞内ACE水平的升高，易并发血管疾病，对ACEI的疗效相对要差，并影响肾脏病的预后。糖尿病ACE基因DD型患者肾小球硬化和／或肾衰的发生率明显高于其他基因型；NS患儿ACE基因DD型与激素部分效应和无效应及肾小球硬化的发生有关，并可能成为判断小儿激素疗效和病理进展的一个标记物。
ATl受体的基因多态性：最近有人研究ATl受体基因多态性，在ATl受体基因的第1166对硷基是腺嘌呤(A)或胞嘧啶（C），位于基因的3’端，为非编码区域。ATl受体基因为 A1166 C1166多态性，表现为AA、AC和CC基因型。这种基因的多态性与高血压的发病有关，还与高血压病人的动脉硬化有关。研究发现在健康人中ATl受体基因多态性与肾脏血液动力学作用有关，特别是C等位基因常有较低的肾小球滤过率和较低的肾血流量；ATl受体拮抗剂仅对C等位基因的个体有降压和增加肾小球滤过率的作用，即具有C等位基因者对于ATl受体拮抗剂反应较好[8]。
五、RAS阻滞剂在治疗肾脏疾病中的作用
在影响肾脏疾病进展的诸多因素中，血流动力学、肾脏固有细胞及浸润细胞、生长因子、细胞因子、血管活性物质和机体代谢物质都参与了作用。在过去的二十年里，通过大量的动物实验及临床观察得出了肯定的结论：降低血压及减少尿蛋白的排出是阻止肾脏进行性损伤的最主要措施。
在20世纪80年代末之前，人们仅仅认识到，高血压是肾实质性疾病常见并发症，如各种原发性肾小球疾病其发生率为20%一80%，继发性肾小球肾病中糖尿病肾病其发生率达65%一70%，终末期肾病高血压的发生率更是高达80%-90%。自80年代末开始，一些学者如Kasiske BL等(Am J Med， 1988)，Brazy PC、Stead WW等(Kidney Int， 1989)，Wright JP，Brown CB， El Nahas AM (Clin Nephrol，1993)陆续发表了研究报告，初步形成了一种新的观点，即无论是高血压性肾损害抑或肾实质性疾病并发的高血压，高血压的持续存在可以加速肾实质性疾病肾功能的恶化。目前，高血压已被认为是加速肾功能恶化的第1位独立危险因素[9]。
RAS通过血流动力学和非血流动力学途径在肾脏疾病的发生、发展及慢性化过程中起着重要作用，其中主要成分是AngII。大量研究表明，AngII直接参与了进行性肾脏损害，它不仅通过影响全身及肾脏局部的血液动力学升高了肾小球内压力，还直接促进了多种细胞因子的生成和细胞增殖/肥大以及基质蛋白的积聚。近年来的研究发现肾素-血管紧张素系统抑制剂能比较满意地降低血压及减少尿蛋白的排出，从而达到保护肾脏、阻止肾脏疾病慢性进展目的。
（一）RAS阻滞剂的分类和作用
理论上阻断RAS的方法可能甚多，根据阻断RAS的环节不同，将肾素-血管紧张素系统抑制剂分为抗血管紧张素原的基因治疗、肾素抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂等。目前抗血管紧张素原的基因治疗仍处于动物实验阶段；肾素抑制剂如肽类肾素抑制剂依那克林(Enlkiren)、雷米克林(Remikiren)等对肾组织有高度亲和性，更有选择性，但目前此类药物仅在心血管疾病中进入Ⅱ期临床试验，在肾脏疾病中仍处于动物实验阶段；非肤类肾素抑制剂还在动物实验中。目前应用到临床的主要是两类：一类是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，一类是血管紧张素II受体1(ATl)拮抗剂。
1．ACEI
ACEI可以有效地抑制AngI向AngII转化，抑制AngII的产生，同时也抑制缓激肽降解，使缓激肽产生增加。达到降低血压、保护肾脏的目的。已有研究提示缓激肽受体中以降低血压、改善肾脏血流动力学、改善心脏功能等最为重要。
（1）ACEI的降血压作用机制：①降低由AngII所致的血管收缩；②抑制去甲肾上腺素的释放；②抑制脑RAS，使减压反射增强；④阻断延髓血管运动中枢中AngII的形成；⑤抑制缓激肽酶II，促进缓激肽积聚；⑥刺激舒血管前列腺素及血管内皮舒张因子的合成[8]。
（2）ACEI保护肾脏的作用机制：ACEI能通过两种效应延缓肾损害进展，即血流动力学效应及非血流动力学效应。血流动力学效应是指改善肾小球内高压、高灌注及高滤过而发挥的效应。ACEI能阻断血AngII生成，减少血管收缩，阻断醛固酮生成，减少水钠储留，故能从减少血管阻力及血容量两方面降低系统高血压，系统高血压降低即能间接改善肾小球内“三高”。 ACEI还能直接扩张肾小球出、入球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，故又能直接使肾小球内“三高”降低。肾小球内“三高”降低即能减慢残存肾单位的肾小球硬化，延缓肾损害进展。ACEI可减少缓激肽的降解，而缓激肽具有抗增殖和改善血管张力的作用。出球小动脉扩张受到AngII受体水平和缓激肽水平两个机制调节：肾小球出球小动脉壁ATl受体密度明显高于入球小动脉，故在AngII作用下收缩肾小球出球小动脉的作用更甚，而缓激肽能直接扩张肾小球出球小动脉。非血流动力学效应是指减少肾小球内细胞外基质(ECM)蓄积而起的效应。AngII能刺激肾小球细胞分泌细胞因子、生长因子、合成ECM。 ACEI阻断了AngII的产生或AngII的作用，故能减少ECM生成；AngII还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物(PAD)生成，故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少，进而使金属基质蛋白酶(MMP)产生减少，纤溶酶及MMP都具有降解ECM作用，故AngII能通过上述机制减少ECM降解。ACEI阻断了AngII生成，亦即能促进ECM降解。所以，ACEI能减少肾小球内ECM蓄积，也就减慢了残存肾小球硬化的进展，保护了肾功能。
（3）ACEI分类：目前ACEI制剂种类繁多，仅用于临床达到十几种之多，每种之作用机制也不尽相同。按其基团能与ACE中锌离子结合的情况可以分为三大类：①含巯基SH类：以卡托普利为代表(Captopril)；②含羧基类：以依那普利(Enalapril)、苯那普利为代表(Benazapril)，无巯基类味觉异常之缺点。②含膦酸基类：以福辛普利为代表(Fosenopril)，具有肝肾双重消除途径，适用于肝肾功能不全及老年性高血压患者。
（4）ACEI效应的差异性：ACEI效应因个体差异、肾脏疾病的种类、分期以及ACEI的种类、剂量不同而有差异。
（5）ACEI的作用特点及注意事项：①ACEI对作用底物的选择性不强，除AⅠ外它还分解缓激肽，所以使用ACEI时缓激肽分解减少。已有研究提示缓激肽受体拮抗剂能够抵消ACEI降低肾小球内压力和尿蛋白的作用，有人认为缓激肽在ACEI肾脏保护作用中占重要地位，这是其他阻断环节如AT1RA所无法替代的。因此ACEI在降低血压的同时可以改善胰岛素抵抗、逆转左室肥厚、降低蛋白尿、延缓肾脏疾病进展，但有引起咳嗽的副作用。②进一步的研究发现ACEI类药物对肾脏的保护作用，主要是通过调节AngII与其受体结合后所产生的生物效应来完成，即通过抑制TGF-β的产生和细胞基质的合成来实现的。③ACEI扩张肾小球出球小动脉的作用，使肾血流量和肾小球滤过率减少，临床使用ACEI时初期多有一短暂的自限性GFR下降，它具有可逆性，撤药后GFR多能恢复，这是ACEI降低了肾小球内压力的表现。有人认为这种短暂的GFR下降是ACEI减少尿蛋白、保护肾功能的前提引起。④肾血管性恶性高血压禁用，肾功能不全患者使用ACEI或ATRB时，可有血肌酐升高的现象，但如小于30%可继续使用， 有保护肾功能的作用。血肌酐水平在4―5mg/L以上者应禁用。⑤对于低血容量状态的患者，ACEI会导致低血压的发生，故对此类患者应同时积极扩容治疗。⑥应用ACEI时还应监测血钾。因为ACEI抑制AngII的产生，使醛固酮的产生亦减少，可以升高血清钾水平，尤其在肾功能已有损害、尿少的患者更要注意。⑦ACEI阻止AngII的产生可能抑制造血，会导致贫血。特别是肾衰贫血患儿的EPO用量会明显增加。
2．AT1受体拮抗剂
由于AngII的形成具有多种来源、多途径的特点，要完全阻断其生成几乎不可能。ACEI可抑制AngII 形成的经典途径，但不抑制非肾素和旁路途径(丝氨酸蛋白酶)形成的AngII，肾素受体拮抗剂不能阻断非肾素途径产生AngII，因此，肾素受体拮抗剂和ACEI对RAS的阻断作用都是不完全的，而AngII受体拮抗剂在受体水平直接拮抗AngII作用，无论哪种来源、哪种途径产生的AngII均可被其抑制， 因此Ang 受体拮抗剂具有更大优势。
已知Ang 受体有4种亚型，即AT1、AT2、AT3和AT4。其中AT3、AT4目前仍处于研究认识之中。ATRA按其作用受体亚型可分为:①选择性AT1受体拮抗剂(AT1RA)；②选择性AT2受体拮抗剂(AT2RA)；③AT1/AT2双重(平衡型)受体拮抗剂。ATRA目前只有AT1RA上市。上市的AT1RA可分为3大类:①二苯四咪唑类AT1RA，如氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等；②非二苯四咪唑类AT1RA，如依普沙坦、替米沙坦等；③非杂环类AT1RA，如缬沙坦等[10]。
氯沙坦（Losartan） 该药可以阻断内源性及外源性的Ang 所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩和醛固酮释放等作用)。该药可选择性作用于AT1受体，不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶 )，不影响Ang 及缓激肽的代谢过程。该药口服后吸收良好，经首过代谢后形成羧酸型的活性代谢物及其它无活性代谢物，生物利用度约达33%。该药及其活性代谢产物的血药浓度分别在服药后1h及3～4h达到峰值；半衰期分别为2h和6～9h；血浆蛋白结合率均大于99%；血浆清除率分别为600ml/min和50ml/min；肾清除率分别为74ml/min和26ml/min；均从尿液和粪便中排出。
缬沙坦（Valsartan） 该药能高选择性地阻断AT1受体，阻断经典和非经典途径，完全阻断Ang 的作用，对AT1选择性比AT2高2000倍，对其它受体无影响，从而间接地增加AT2的生理作用。该药不需经生物转化就可实现其药理学活性，起效迅速。口服后从胃肠道迅速吸收，与食物同服疗效不受影响。常用剂量80mg/d，视情况可逐步增加到160mg/d，甚至320mg/d。该药的人体生物利用度约25%，达到血浆高峰浓度时间是2h，稳态分布容积为17L，血浆蛋白结合率85%～99%，清除半衰期为(6±1)h[16]。该药有效平稳降压24h，谷峰比69%，不改变血压变化节律。在肝脏中代谢很少，轻、中度肝功能损害患者不需调节剂量。以原形排泄，其中胆汁排泄70%，肾脏排泄30%。并可改善肾血流动力学，减少尿蛋白的排泄。
（二）AT1RA与ACEI的比较
①AT1RA可以阻断由AT1受体亚型介导的各种功能，不论来源于何种途径，其产生的有益作用，似较ACEI为强；②AT1RA选择性阻滞AT1受体亚型，不引起缓激肽及P物质的积聚，因而由ACEI引起的干咳不良反应可明显减少；所以适用于ACEI不能耐受的病例，无咳嗽、心率减慢、水肿、首剂反应性低血压、停药后血压反跳等副作用。但显然AT1RA不能通过缓激肽发挥作用，其降压作用受到一定影响。③AT1RA阻滞了AT1受体亚型介导的生理功能， AT2受体亚型的比例在血浆及组织中会相对增高，则由AT2受体亚型介导的生理功能可能增强，发挥其降压和抑制细胞增殖的良性作用。而应用ACEI后，AngII 水平下降，不单对AT1受体刺激减少，对AT2受体刺激也减少。④因为ATlRA对肾小球内血流动力学无明显作用，所以 ATlRA不具有ACEI相似的降低高肾小球内压，改善高滤过的作用。ATlRA不会引起一过性GFR的下降，可以保持GFR相对较高，从而延迟透析时间。⑤有些实验中AT1受体拮抗剂所需剂量大，肾脏保护作用出现的时间较晚。此外，应用AT1RA后，血液及组织中的Ang 的水平并未减少，但与AT1受体结合的部分明显减少，而不能与受体结合的Ang 浓度可能增加，对机体的可能影响亦待阐明。
（三）ACEI与ATlRA的联合使用
ACEI与ATl受体拮抗剂都是阻断RAS系统，但是其阻断环节不同，作用机制亦不相同。临床研究表明联合应用ACEl与ATl受体拮抗剂可以显著降低蛋白尿，其降低蛋白尿作用不依赖于降压和／或降低GFR作用。二者联合使用在增强降低蛋白尿作用的同时不会导致血压和GFR的明显降低。
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