肾脏小肿瘤的治疗
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发布时间：2024-08-18 07:29
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时间：2024-08-24 06:44
患者为65岁男性，既往有控制良好的高血压病史。CT偶然发现右肾有一小肿物。肿物位于肾脏腹侧，实性，不均质，最大径3.2cm。在右肾门处紧贴肾动静脉和输尿管。患者无不适主诉，查体阴性，左肾正常。血肌酐为106 μmol/L。问题：此例患者该如何进一步评估处理？
临床问题
随着CT等影像学检查的广泛应用，偶发肾脏肿物越来越多。约有13-27的腹部影像学检查会偶然发现肾脏肿物。其中大部分为小体积、单纯囊性、无造影剂增强的良性肿物，并不需要处理。小部分为实性或复杂囊性肿物，可以被造影剂增强，考虑为恶性肿物。此类的肿物在CT上会被增强15HU以上。
本文把肾脏小肿物定义为影像学有增强、最大径4cm以内的肾脏肿物。从1988年到2003年，肾脏小肿物的发病率相对于其他肾脏肿瘤而言有所增加，占被诊断肾脏肿瘤的48-66，占被切除肾脏肿瘤的38，这些患者常常没有症状。在肾脏小肿物中，约有80为恶性，20为良性。当发现偶发肾脏小肿物后，区分肿物的良恶性和处理恶性肿物的方式具有相当程度的挑战性。
策略和证据
影像学对肾脏肿物的评估及描述
凭借影像学可以可靠地确诊单纯性肾囊肿，然而“囊性肿物”定义是模糊的。Bosniak分级系统可以用于明确囊肿的性质。如果CT或MRI明确肾脏肿物内有脂肪成分，可以确诊为血管平滑肌脂肪瘤，但是如果其内有钙化，则常提示为恶性。
1. 良性肾脏肿物
平扫和增强CT显示单纯性囊肿 壁薄、其内为水样密度。平扫CT显示Bosniak IIF级的囊肿壁为不连续，轻微增厚的钙化，增强CT则显示存在均匀增强的轻微增厚的分隔，但是没有明显增强的结节（图D，箭头）。Bosniak分级系统是根据影像学特点对囊性肿物进行分类的一种方法。Bosniak I级肿物是良性的，没有增强，薄壁，没有间隔、钙化和实性成分。Bosniak II级肿物是有薄分隔的良性囊肿，可能有增强、细小的钙化或不长的稍粗钙化。高密度，边界清晰，没有增强且直径3cm以内的（也叫高密度囊肿）的囊肿也包含在这一类，此类囊肿不需进行进一步的评价。IIF级囊肿有多个薄线形分隔或小的光滑增厚的壁或隔中可能包含厚的结节状钙化，这类的囊肿无法用造影剂增强来衡量。全部位于肾内，无增强，高密度，直径3cm以内的囊肿包括在此类里。这类病变需要进一步评价来证实其为良性。Bosniak III级囊肿有不规则或者平滑增厚的囊壁或分隔，被造影剂增强，其中一部分III级囊肿是恶性的。Bosniak IV级肿物为恶性的，除了具有III级囊肿的全部特征，还包括增强的软组织成分（独立于分隔或壁）。Bosniak IV级肿物建议手术切除。肾脏小肿物在CT平扫显示为，增强CT显示为，为含有脂肪密度的血管平滑肌脂肪瘤。
当肾脏肿物是实性的或者是复杂囊性时，可通过肿物的大小、形状、轮廓以及是否有增强等特征评估肿物是否为恶性可能。最好通过专门的肾脏CT或MRI对肾脏肿物进行评估，扫描层厚可从3mm到5mm。
通过增强CT或MRI可将肾脏肿物评估为实性或复杂囊性（Bosniak III级或IV级）。大部分增强的肿物是恶性的，因此，当患者预期寿命较长时，常常将实性、有增强的肾脏肿物当成恶性肿瘤进行处理。
肾脏小肿物的各种影像学特征（例如肿瘤大小，位置，侵润深度，与肾门的关系，对侧肾的情况）对处理决策的影响。本病例的影像学表现为右侧肾门部，肾中极的增强的小肿物。肾门部的肿瘤直接跟肾动静脉毗邻，因此对于肾部分切除术来说存在技术上的挑战。这例患者最后成功的施行了腹腔镜肾部分切除术。图B为一个有增强的左肾囊实性肿物（Bosniak IV级），肾部分切除术后病理证实为囊性肾细胞癌。图C为完全实性有增强的右肾中极肿物，直径5.5cm。该患者为72岁III期慢性肾病患者，患侧为一有功能的孤立肾。对侧肾已萎缩失去功能。该患者成功施行了肾部分切除术。图D显示的为一增强的直径0.9cm的左肾小肿物。建议等待观察处理。但因患者年轻，最后选择腹腔镜肾部分切除术，尽管肿瘤不大，最终的病理结果为有肾包膜侵润的G3透明细胞癌。图E显示为左肾腹侧有增强的4cm肾脏肿物。部分切除术病理证实为嗜酸细胞瘤，为良性。图F为双侧的肾脏小肿物，均施行了腹腔镜肾部分切除术。
肾脏肿物越小，良性的可能性越大。在2770例肾脏实性肿物手术切除标本中，直径小于1cm的肿物中有46为良性，直径1-2.9cm的肿物中有22为良性，而直径3-3.9cm的肿物中有20为良性。在恶性肿瘤中，直径越大，病理分期越高。肾脏小肿物的生长速度通常较慢（2-4mm/年）。在短期的随访中（3年内），良性肿物与恶性肿物生长速度没有显着差异。在一项荟萃分析中，30的肾脏小肿物在23-29个月的随访时间内没有生长。其中没有生长的肿物中83考虑是恶性的，有生长的肿物89考虑为恶性。没有任何包括肿瘤初始大小和肿瘤病理诊断在内的临床或影像学特征可有效地预测肿瘤生长速度。大部分已切除的小肾癌病理为低级别。然而，在3项研究中，直径为3-4cm的肾癌中有14-26为高级别（3级或4级），12-36侵犯至肾周脂肪（定义为pT3a期）。有症状的（例如腰部不适或血尿）肾脏小肿物患者常常比偶发的患者预后更差。
在直径为3-4cm的肾癌中，刚被确诊时已经有1-8的患者出现转移。从1998年到2003年的SEER数据库（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program database）分析显示：8792例肾脏小肿物（直径小于等于4cm）患者中5.2发生转移。原发肿瘤每增长1cm，转移的可能性增长3.5。
穿刺活检
在CT引导下进行穿刺活检似乎是安全的（有非常小的可能发生出血或穿刺针道种植）。其诊断的敏感性为80-92，特异性为83-100。更小的肿瘤（3cm）有更高的假阴性率，假阴性率可以通过重复穿刺和提高术者及病理医师的经验而减少。
大部分穿刺为良性的病例并不能排除肿瘤其他部分为恶性。然而在一些肾血管平滑肌脂肪瘤、后肾腺瘤或感染的病例中，如果穿刺为良性则可以确诊。良性的诊断常常提示为嗜酸细胞瘤，尽管在病理上很难与嫌色细胞癌区分。缺乏明确的证据支持肿瘤为良性或恶性，且穿刺结果不能明确时，应慎重对待，需进行影像学随访，重复穿刺或者手术处理。
结合组织学或分子生物学的技术可增加穿刺活检的敏感性。与单独做组织学分析比较，加用分子生物学诊断包括RNA提取及聚合酶链反应等方法可以显着地提高区分肾癌亚型的敏感性（100 vs 87）和诊断为肾透明细胞癌的阴性预测值（100 vs 87.5）。然而，这些检查结果需要在其他中心确认，而且分子诊断法在临床应用中并不是常规。
处理建议
肾脏小肿物的临床处理还存在争议，目前还缺乏随机对照的数据来比较等待观察、手术与消融等治疗手段在处理小肾癌中结果。因此，应当从患者的肿瘤状态、生存预期寿命、医师的经验和医疗条件决定治疗方案。
等待观察
等待观察使用B超、CT或MRI连续监测肿瘤的大小。尽管缺乏相应的证据，CT或MRI由于清晰度和可重复行高的原因通常做为首选方案。通常建议检查间隔时间为8-12个月。然而，需要对检查的费用和CT的辐射剂量（30-90 mSv每次）加以关注。
偶发肾脏小肿物发生转移比较罕见，因此等待观察对于高龄体弱、预期寿命较短的患者是一个具有吸引力的方案。同时，等待观察对于肿物小于1cm的任何患者也是可考虑的，尽管缺乏影像学检查间隔时间的证据。监督过程中当肿瘤进展后则需外科手术干预，而这种推迟的干预并不影响未来的治疗情况。由于缺乏充足的证据支持，而且影像学无法确诊良恶性和对其生物学特性的预测，等待观察通常不应用于年轻、健康的患者。目前等待观察的效果证明外科干预并不是迫切的。
保留肾单位手术
根治性肾切除术在过去多年来都是治疗肾癌的标准方案，然而保留肾单位手术（肾部分切除术）逐渐成为肾脏小肿物的首选手术方案。肾部分切除术可以通过开放和腹腔镜实行，包括切除肿物在内和其周围足够的肾组织，从而保留部分肾脏。慢性肾脏疾病越来越常见（一项研究显示肾脏小肿物的患者中四分之一有慢性肾脏疾病），因此，肾功能的保留显得十分重要。
目前仅有的一项随机对照试验比较了肾部分切除术与肾根治术在直径小于5cm肾肿瘤中的差异，结果证实肾分切除术是安全的，只不过并发症发生率稍高，包括严重的出血（3.1 vs 1.2），尿瘘（4.4 vs 0），和二次手术（4.4 vs 2.4）。开放肾部分切除术后的5年和10年肿瘤特异死亡率都较低（2.4和5.5），与根治性肾切除术的结果相似。在一项研究中，肾部分切除术后10年随访时的肾功能不全（12 vs22）与蛋白尿（35 vs 55）明显低于根治性肾切除术。在另一项研究中，肾部分切除术后3期以上慢性肾功能不全的危险（20）远低于根治性肾切除术（65）（P0.001）。有报道认为有4-10的对侧肾脏可能出现异时性肿瘤，进一步肯定了保存肾单位的价值。
开放肾部分切除术，常常需要腰部切开约15厘米甚至更大的切口，有时需要切除肋骨。50以上的患者都会有持续的切口并发症，例如腰部膨隆，腰部不适，感觉异常或疝气。
腹腔镜下肾部分切除术
微创保留肾单位的手术包括腹腔镜或机器人辅助下的肾部分切除术以及影像学引导下的消融术（图3）。在一项大宗、回顾性多中心临床试验中对比了腹腔镜和开放手术治疗T1期肿瘤的肾部分切除术（肾脏小肿物占78），两组有相似的术中并发症率（1.8）和切缘阳性率（1.6）。随访3年后，两组肿瘤特异生存率和肾功能情况相似。然而，腹腔镜肾部分切除术的阻断血流时间比开放肾部分切除术长（30分 vs 20分），术后出血发生率也略高（4.2 vs 2）。我们最近所描述的腹腔镜“早期开放肾血流”技术使肾血管阻断时间更短（平均14分），术后出血发生率也更低，与开放手术相似。一项研究显示腹腔镜和开放肾部分切除术7年后的总死亡率（16.9 vs 16.5）与肿瘤特异死亡率（3.1 vs 2.3）相似。
保留肾单位方法
保留肾单位手术（肾部分切除术）是对于肾脏小肿物的首选方式。肾部分切除术可以通过腹腔镜（图A），开放手术或机器人完成。过程通常包括阻断肾血供建立无血手术野，切除包括一部分正常肾组织的肿瘤。切除肿瘤后，严密缝合血管断端和集合系统以确保止血和不漏尿。为了尽量减少缺血性肾损伤，阻断时间尽量小于20-30分钟。消融术包括冷冻消融术（图B；需要将整个肿瘤冷冻至？20 到？40°C）和射频消融术（需要加热至60-100°C）。可通过经皮（影像学引导下）或腹腔镜进行，将探针插入至肿瘤内传递消融的能量。消融后的肿瘤仍留在体内。
腹腔镜肾部分切除术现在甚至可以应用于具有技术挑战性的肾门区、中央型、完全肾内型或者孤立肾肾脏小肿物。临床观察显示腹腔镜手术的术后恢复时间比开放手术时间更短。需要注意的是腹腔镜手术需要熟练地手术技巧，研究显示此手术效果在专门的三级医院会更好。如果缺乏腹腔镜的经验，则不如行开放手术。
消融治疗
消融治疗是使用探针插入肿瘤中产生足以杀死细胞的温度。冷冻消融和射频消融是在穿刺活检证实为肿瘤后最常用的治疗方法。
一组使用腹腔镜冷冻消融治疗的80例患者，中位随访8年显示肿瘤体积在第一年平均缩小57，第三年缩小72，第5年缩小89。有73的肿瘤在第5年无法用MRI探查到。第10年，总死亡率和肿瘤特异死亡率分别是49和17（31的患者既往因异时性对侧肾细胞癌行手术治疗），随着探针技术的发展，影像学引导下经皮消融手术可能比腹腔镜消融术效果更好，并发症发生率也会低一些。
经皮射频消融术在短期的研究中也显示出不错的结果，尽管缺乏长期的随访。在三项涉及286例患者的临床试验中，患者平均随访1.2到2.3年，肿瘤控制率达到90。肿瘤控制定义为在CT或MRI上肿瘤没有强化。
大约10的患者行冷冻消融术后会发生并发症（1出血，1再次手术，5由于并存疾病引起的肺部并发症，1由于并存疾病引起的充血性心力衰竭）。约有10的患者行射频消融术后会发生并发症（1-5出血，2尿道损伤或狭窄，1.6严重的神经源性疼痛）。消融术后，根据经验推荐6-12个月后行MRI或者CT检查。残存有增强的肿瘤或者肿瘤继续生长是重复治疗的证据，包括再次行消融术。
不确定因素
目前没有办法预测什么样的肾脏小肿物在长时间不处理的情况下会出现问题。尽管目前积极治疗的“临床前期”肿瘤（可以认为治愈）比过去要多，但是肾癌的死亡率却越来越高，这可以说明至少有一些肾脏小肿瘤的生物学特性是“惰性”的，可能并不需要进行处理。
大约有1/3的老年患者在接受治愈性肾脏手术后的5年死于不相干的并存疾病，因此，在处理高龄患者时需要衡量并存疾病引起的手术风险。
随访期内表现稳定的肾脏小肿物重复行影像学检查的间隔时间并不确定，需要更多的研究去明确可靠的诊断依据来判断肿瘤的预后。穿刺活检后的病理分子生物学标记物的预测价值需要更多的研究。缺乏相应的等待观察、手术和消融治疗预后的随机对照数据，消融治疗仍需要长期的随访数据，包括冷冻消融和射频消融的比较。
肾脏小肿物的推荐处理流程
如果患者年龄较轻（70岁）且身体健康，应该考虑进行穿刺活检，虽然并不推荐进行等待观察，但仍需要和患者讨论等待观察和消融治疗方案，供其选择。肿瘤的体积是制定治疗计划时需要考虑的一个重要因素。比如，1厘米的球形小肿瘤的体积为0.5ml，4厘米的肿瘤的体积就变成33.5ml，这意味更大的肿瘤负荷。
指南
本文的建议参考了2007年EAU肾癌治疗指南和2009年AUA的肾脏小肿物的治疗指南。由于缺乏随机对照数据，这些指南多数根据专家的经验。
结论和建议
本文病例中的患者患有实性强化的肾脏小肿物。患者应当认识到恶性的风险和肿瘤是良性或者是“懒惰”的可能。可以考虑行粗针穿刺活检。可能的处理手段都需要拿出讨论。尽管目前肾脏肿物的自然病程显示转移和生长至无法手术的风险很低，我们仍需要知道手术（特别是肾部分切除术）对患者的益处。在肾门附近的肿瘤可能并不适合于消融术，因为它可能会引起附近肾脏血管及输尿管的损伤。如果可行肾部分切除术并证实病理为恶性，可靠地数据表明患者的10年后继续生存，局部不复发而且肾功能正常的可能性要大于90。
