性早熟的诊治进展
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发布时间：2024-08-18 01:20
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时间：2024-09-01 04:10
近年来性早熟尤其是特发性性早熟发病率的较快增长可能与下列因素有关：(1)随着生活水平的提高,儿童普遍营养充足,生长发育呈提前和加速之趋势;(2)环境污染与环境内分泌干扰物的影响或误服性激素类药物等;(3)滥用含有激素成分或具有激素样效应的保健品、滋补品，如花粉、蜂王浆、鸡胚等;(4)遗传因素; (5)不良文化传媒等社会心理因素的影响：在很多音像制品和书刊等大众传媒中过多出现的性内容, 可使孩子性启蒙提前, 对性早熟有一定诱发作用。
1.病因与分类:
1.1中枢性性早熟:
中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)又称为真性性早熟，具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟;即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素(GnRH)，激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现;同时有体型改变、身高生长加速、心理及行为的变化过程，可有神经系统症状和体征。
1.1.1 中枢神经系统器质性病变[5]：其中最常见的是颅内肿瘤。
(1)颅内肿瘤：如颅咽管瘤、星形细胞瘤、生殖细胞瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经纤维瘤1型、Sturge-Weber综合症、下丘脑错构瘤和各种松果体肿瘤，其中松果体区域的肿瘤是导致CPP的最常见颅内肿瘤。松果体和松果体区域的肿瘤包括生殖细胞瘤、畸胎瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、神经节神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤等，以及松果体区域的囊肿或海绵状血管瘤，而生殖细胞瘤又是最为常见的松果体肿瘤;
(2)头颅的先天性异常：脑积水、蛛网膜下腔囊肿、室隔发育不良、孔洞脑畸形、颅狭窄畸形、小头畸型、空泡蝶鞍综合征、脑脊膜膨出、泰-萨克斯病;
(3)感染或炎症所致：脑炎、脑膜炎、粟粒型结核、脑脓肿、结节性硬化症、肉芽肿病;
(4)其他原因：头部创伤后、头颅肿瘤放疗后、未正规治疗的甲状腺功能低下者等。
1.1.2 由外周性性早熟转化而来：已有研究证明，20的外周性性早熟最终可发展为CPP，并且多发生于使用性激素治疗后。
1.1.3 未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟(idiopathic CPP,
ICPP)。女孩的中枢性早熟80-90为特发性;而男孩则相反，80系中枢器质性病变所致[6]。
1.2. 外周性性早熟:
外周性性早熟(PPP)又称为假性性早熟，其发病不依赖于下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的激活，而是由垂体外促性腺激素或性激素的分泌增多，或者外源性性激素摄入增多所致。仅有第二性征出现，无性腺和性功能发育成熟，可为同性性早熟(早现的第二性征与患儿原性别相同)或异性性早熟(早现的第二性征与患儿原性别相反)。
外周性性早熟的病因多种多样，最新有研究表明[7]，其最常见的病因是外源性性激素的摄入，其次是卵巢囊肿、遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征(MAS综合征)、先天性肾上腺皮质增生(CAH)、肾上腺皮质肿瘤、卵巢畸形、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，少见的包括可分泌GnRH的异位绒毛促性腺激素癌(如松果体绒毛膜癌)、肝细胞癌及畸胎瘤等，同时还有部分病因不明的外周性性早熟。病因不同可直接影响预后。
1.3.部分性性早熟:
即不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但性征发育呈自限性;包括单纯性乳房早发育，单纯性阴毛早发育及单纯性月经初现。
1.3.1单纯性乳房发育：
乳房开始发育是女童雌激素开始活跃最明显的标志，过去20年女童乳房初发育的年龄也有明显的减小，目前美国女童约在10岁左右开始发育[1]。单纯性乳房发育是部分性性早熟的最常见类型，指女孩8岁以前出现孤立性乳房发育而无其他内源性雌激素分泌增多的征象，其病理生理学机制目前尚不清楚。患儿血清促性腺激素及性激素水平与正常发育期儿童相同，当然也不排除部分有FSH和抑制素B升高的情况[8]。若发生于2岁以内，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。表现为3岁以内出现单纯性单侧或双侧乳房发育，乳晕无着色，可在数月内自行消失或持续至青春期;骨龄及生长速率正常，无创性超声波检查有助于诊断。
1.3.2单纯阴毛早现：
阴毛出现是肾上腺产生雄激素增多的结果，与卵巢的活动无关。阴毛早现指女童在8岁之前，男童在9岁之前出现阴毛[8]，患儿血DHEA、DHEAS、及尿17-酮升高。本症女孩比男孩更常见，可伴有腋毛出现、生长速率增快、骨龄轻微提前(但对终身高影响并不明显)，同时可出现轻微痤疮、油性皮肤，无其他第二性征。阴毛早现亦常为不典型迟发型CAH的唯一临床表现，也可有多毛表现，需注意鉴别。另外，肥胖儿童更易出现阴毛早现[9]。
1.3.3单纯性月经初现：
单纯性月经初现指八岁前出现单纯性阴道流血，而无其他性早熟征象，骨龄不超前，促性腺激素及雌激素在青春期前水平。机理不明，可持续1-6天后自行停止，此征象多出现在冬季且无周期性。诊断时应通过详细的病史及外生殖器的检查排除其他引起阴道出血的原因，如女孩生殖道肿瘤、炎症、损伤及阴道异物。
2. 诊断:
2.1.
诊断程序：首先应根据临床表现确定是否为性早熟，然后应详细询问病史，尤其是有无性激素接触史;有无脑部手术、创伤、炎症史，是否有头痛、视野缺损、抽搐等症状;须进行仔细的体格检查，如甲状腺有无肿大，皮肤有无咖啡斑;并在此基础上选择适当的实验室检查及影像学检查。根据结果判断性早熟是中枢性还是外周性，并进而找出病因。
2.2 真性性早熟的诊断依据[10]
2.2.1
第二性征早现：真性性早熟第二性征发育的顺序与正常发育一致，患儿多在8岁之前出现乳房发育或阴毛生长增多和(或)10岁前出现月经初潮，性发育过程呈持续性、进行性。
2.2.2 性腺增大：
超声示睾丸容积≥4ml(男童);双侧卵巢增大，卵泡直径增大，单侧卵巢容积≥1ml(女童);子宫容积增大对中枢性性早熟及外周性性早熟的鉴别诊断意义不大。
2.2.3
线性生长加速：生长突然增快是性早熟最早的症状。真性性早熟第二性征提前出现(符合定义的年龄，即女孩8岁前，男孩9岁前)，并按照正常发育程序进展。如女孩发育顺序通常是：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩发育顺序通常是：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。
2.2.4 骨龄提前1年以上。
2.3 外周性性早熟的诊断依据：
2.3.1 第二性征提前出现(符合定义的年龄)。
2.3.2 性征发育不按正常发育程序进展。
2.3.3 性腺大小在青春前期水平。
2.3.4 促性腺激素在青春前期水平。
2.3.5 McCune-Albright综合征有典型的临床表现，多见于女童，男童罕见，常伴有皮肤咖啡斑及骨纤维囊性增生。
2.4 辅助检查：判断真性性早熟和假性性早熟，除了基本的临床特征外，还需要特殊的辅助检查。
2.4.1基础性激素测定： 基础促黄体生成激素(LH)有筛查意义，如LH0.1 IU/L提示尚未有中枢性青春发动，LH3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动[11]。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)目前可作为诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。
2.4.2促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验：本试验对那些性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高的患者具有重要的诊断意义。GnRH可使促性腺激素分泌和释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。
(1)方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大剂量100μg)皮下或静脉注射，于注射后的0、30、60和90min抽血，测定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。
(2)判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH3.3-5.0 IU/L是判断真性性发育的临界点，同时LH/FSH比值0.6时可诊断为中枢性性早熟。也有人认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断[12]。
如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房过早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。外周性性早熟的GnRH兴奋试验反应低下，血清FSH及LH激发值均与基础值无异，提示垂体对GnRH无反应。同时要注意区分正常青春期女孩，其对GnRH激发试验有反应，以FSH升高为主。
2.4.3子宫卵巢B超： 单侧卵巢容积≥1ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，表明卵巢已进入青春发育状态;子宫长度3.4-4cm亦可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP的诊断依据。
2.4.4骨龄： 是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性性早熟无特异性。真性性早熟95骨龄提前;假性性早熟骨龄一般与年龄相符。
目前的诊断依据主要是性激素激发试验，但由于其昂贵的费用、耗时较多、以及因需多次抽静脉血给患者带来不必要的痛苦，而有一定的局限性;简单的临床检验，如血液或尿液的检测，分子标志物的缺乏，目前是临床诊断和评价的PP瓶颈;近年来有研究通过特定的尿代谢物的测定来帮助诊断及预后评估，如尿中5-羟色胺酸、5-羟色胺、5-吲哚乙酸、吲哚乙酸等水平在真性性早熟中有十分显著的改变[13]。
2.5 病因学诊断：
2.5.1
中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需行颅脑CT或MRI检查(重点检查鞍区)，尤其是确诊为CPP的所有男孩、6岁以下发病的女孩及性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者均需作此项检查。
2.5.2
外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需作性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。
3 治疗:
3.1 中枢性性早熟的治疗:
治疗目标依次为：发现并消除引发性早熟的病因，发现并治疗颅内肿瘤;抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题;改善因骨龄提前而减损的成年身高及减少乳房过早发育所致的乳腺癌高发率也是重要的目标。但并非所有的部分性性早熟都需要治疗。
3.1.1 GnRH类似物(GnRHa)
目前首选GnRH类似物。GnRHa可有效抑制垂体促性腺激素分泌以及降低GnRH受体的活性，从而促使性腺受到抑制而回复到青春期前水平，改善临床症状。其能改善患儿的终身高，并且多数实验证明6岁之前的患儿使用疗效最好[10]。国内目前可供儿童使用的缓释型GnRHa制剂有醋酸曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。
3.1.1.1应用指征[14]：
(1)骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。
(2)预测成年身高：女孩150cm，男孩160cm。
(3)或以骨龄判断的身高SDS-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断)。
(4)发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长1。
3.1.1.2 慎用的指征：
(1)开始治疗时骨龄女童11.5岁，男童12.5岁;
(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。3.1.1.3 不宜应用的指征：
(1)骨龄女童≥12.5岁，男童≥13.5岁;
(2)女童初潮后或男童遗精后1年。
(3)激发峰值LH4.0U/L的患儿。
3.1.1.4 不需应用的指征：
(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时，不需要治疗。
(2)骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。但一旦CPP诊断确立，对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。
3.1.1.5 GnRHa剂量：
GnRHa月制剂(每月注射1次)已广泛应用于临床真性性早熟的治疗，其能稳定的释放药物，提高短期及长期疗效，且相关副作用较小。3月剂型制剂的GnRHa(3月剂型的曲普瑞林11.25mg),前已在临床治疗中应用，与GnRHa月制剂相比，更能提高治疗的有效性及患者的依从性[15]，从而提高患儿的生活质量。国内指南则指出，最初的治疗方案是首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg;其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定(包括性征、性激素水平和骨龄进展)，男孩剂量可偏大。常见的副作用是阴道流血(首剂量使用后多见)、恶心及血管反应。
3.1.1.6
治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况(阴毛进展不代表性腺受抑状况);首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇(E2)和子宫、卵巢B超;男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。为改善成年身高为的目的疗程至少应2年，但具体疗程需个体化。
一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者(6岁)成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。 p=
最新的研究表明，促性腺激素类似物联合来曲唑片(Letrozole)治疗CPP尤其是对MAS综合征所致的性早熟可取得良好的效果，能有效改善患儿的最终身高[16]。单纯性乳房过早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。
3.1.2.中药的应用：
3.1.2.1 从肾论治性早熟：
蔡德培等人[17]发现性早熟患儿均存在怕热、口渴、烦躁易怒、便秘等，按中医辨证为阴虚火旺证，归于滋肾阴泻相火的中药，如生地、制龟板、黄柏、知母等，中成药可用大补阴丸等，对病程较短，病情较轻的患儿疗效较好，不仅可使性征消退，且可明显延缓骨骼成熟。傅绪梅[18]报道，拟滋阴养肾、兼以清泻肝火法，以知柏地黄汤化裁，控制患儿饮食，以清淡食物为主。服药时间最短的 1周，最长的 2个月，均取得良好效果。
3.1.2.2 从肝论治性早熟
治疗上采用以疏肝解郁，清心泻火为治疗原则的方剂，目前多数医家采用丹栀逍遥散、柴胡疏肝散，龙胆泻肝汤，或其加减。夏玮[19]用柴胡疏肝散加减治疗部分性性早熟，组方柴胡、黄芩、当归、郁金、香附、白芍、生地、生麦芽、生甘草，总有效率 90。金传相[20]用加味逍遥散(柴胡、当归、赤芍、夏枯草、延胡索)治疗真性性早熟。水煎服，1个月为一疗程，较为有效。亦有人采用逍遥散加减治疗真性性早熟，水煎服，每个疗程服药3周，停1周，3个疗程后观察疗效，症状改善，
FSH、LH均降至正常水平，且副作用较小。
3.2 外周性性早熟的治疗:
按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。
3.2.1. 手术治疗：适用于肾上腺、卵巢及睾丸肿瘤，目前研究表明也可根据情况进行放疗和化疗，可取得较好疗效，但未得出定论[8]。
3.2.2 药物治疗
3.2.2.1孕激素治疗
能抑制垂体促性腺激素的分泌外，还能通过抑制类固醇的合成途径的数种酶而抑制性激素的合成。治疗睾丸肿瘤与MAS综合征[21]，常用的有安宫黄体酮，常规剂量是10~50mg，肌肉注射每2周一次。剂量根据临床症状而调整。不良反应包括水肿、慢性头痛、体质量增加、皮肤发绀及肾上腺功能减退。
3.2.2.2抗雄激素药物： 包括雄激素受体阻滞剂和雄激素合成抑制剂两类。
(1)雄激素受体阻滞剂： 如螺内酯和环丙孕酮，二者均能与雄激素竞争外周组织的雄激素受体，达到抗雄激素的作用。环丙孕酮还因有孕酮样作用，在垂体水平部分抑制促性腺激素的分泌。剂量为螺内酯100mg/d,环丙孕酮50~100mg/d，分2~3次口服。不良反应包括胃肠道反应，男性乳房发育。环丙孕酮还可导致肾上腺皮质功能低下，因此注意监测肾上腺皮质功能。
(2)雄激素合成抑制剂： 如酮康唑。剂量200mg/d，分2~3次口服。主要不良反应是肝脏损害，其他不良反应包括胃肠道反应、可逆性转氨酶升高、肾上腺功能减退等。
3.2.2.3抗雌激素药物： 包括雌激素受体调节剂和雌激素合成抑制剂两类。(1)雌激素受体调节剂：
如他莫昔芬，属选择性雌激素受体调节剂家族。剂量为10~20mg/d，分2~3次口服。不良反应有肝功能损害、多毛。其他雌激素受体阻滞剂如氟维斯群理论上有效，但尚无临床经验。
(2)雌激素合成抑制剂：即芳香化酶抑制剂。可有效治疗男孩或女孩的PPP及McCune-Albright综合征。常用的药物有阿那曲唑(1mg/d)、来曲唑片(2.5mg/d)。
3.2.3. 病因治疗：用甲状腺素治疗甲状腺功能低下;先天性肾上腺皮质增生所致假性性早熟需终身服用肾上腺皮质激素替代治疗，糖皮质激素首选氢化可的松，盐皮质激素首选9a氟氢可的松，治疗过程中需要定期检测皮质醇、ACTH睾酮、孕酮、尿17KS及血浆肾素活性，以指导药物剂量的调整。
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时间：2024-09-04 20:53
近年来性早熟尤其是特发性性早熟发病率的较快增长可能与下列因素有关：(1)随着生活水平的提高,儿童普遍营养充足,生长发育呈提前和加速之趋势;(2)环境污染与环境内分泌干扰物的影响或误服性激素类药物等;(3)滥用含有激素成分或具有激素样效应的保健品、滋补品，如花粉、蜂王浆、鸡胚等;(4)遗传因素; (5)不良文化传媒等社会心理因素的影响：在很多音像制品和书刊等大众传媒中过多出现的性内容, 可使孩子性启蒙提前, 对性早熟有一定诱发作用。
1.病因与分类:
1.1中枢性性早熟:
中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)又称为真性性早熟，具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟;即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素(GnRH)，激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现;同时有体型改变、身高生长加速、心理及行为的变化过程，可有神经系统症状和体征。
1.1.1 中枢神经系统器质性病变[5]：其中最常见的是颅内肿瘤。
(1)颅内肿瘤：如颅咽管瘤、星形细胞瘤、生殖细胞瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经纤维瘤1型、Sturge-Weber综合症、下丘脑错构瘤和各种松果体肿瘤，其中松果体区域的肿瘤是导致CPP的最常见颅内肿瘤。松果体和松果体区域的肿瘤包括生殖细胞瘤、畸胎瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、神经节神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤等，以及松果体区域的囊肿或海绵状血管瘤，而生殖细胞瘤又是最为常见的松果体肿瘤;
(2)头颅的先天性异常：脑积水、蛛网膜下腔囊肿、室隔发育不良、孔洞脑畸形、颅狭窄畸形、小头畸型、空泡蝶鞍综合征、脑脊膜膨出、泰-萨克斯病;
(3)感染或炎症所致：脑炎、脑膜炎、粟粒型结核、脑脓肿、结节性硬化症、肉芽肿病;
(4)其他原因：头部创伤后、头颅肿瘤放疗后、未正规治疗的甲状腺功能低下者等。
1.1.2 由外周性性早熟转化而来：已有研究证明，20的外周性性早熟最终可发展为CPP，并且多发生于使用性激素治疗后。
1.1.3 未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟(idiopathic CPP,
ICPP)。女孩的中枢性早熟80-90为特发性;而男孩则相反，80系中枢器质性病变所致[6]。
1.2. 外周性性早熟:
外周性性早熟(PPP)又称为假性性早熟，其发病不依赖于下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的激活，而是由垂体外促性腺激素或性激素的分泌增多，或者外源性性激素摄入增多所致。仅有第二性征出现，无性腺和性功能发育成熟，可为同性性早熟(早现的第二性征与患儿原性别相同)或异性性早熟(早现的第二性征与患儿原性别相反)。
外周性性早熟的病因多种多样，最新有研究表明[7]，其最常见的病因是外源性性激素的摄入，其次是卵巢囊肿、遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征(MAS综合征)、先天性肾上腺皮质增生(CAH)、肾上腺皮质肿瘤、卵巢畸形、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，少见的包括可分泌GnRH的异位绒毛促性腺激素癌(如松果体绒毛膜癌)、肝细胞癌及畸胎瘤等，同时还有部分病因不明的外周性性早熟。病因不同可直接影响预后。
1.3.部分性性早熟:
即不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但性征发育呈自限性;包括单纯性乳房早发育，单纯性阴毛早发育及单纯性月经初现。
1.3.1单纯性乳房发育：
乳房开始发育是女童雌激素开始活跃最明显的标志，过去20年女童乳房初发育的年龄也有明显的减小，目前美国女童约在10岁左右开始发育[1]。单纯性乳房发育是部分性性早熟的最常见类型，指女孩8岁以前出现孤立性乳房发育而无其他内源性雌激素分泌增多的征象，其病理生理学机制目前尚不清楚。患儿血清促性腺激素及性激素水平与正常发育期儿童相同，当然也不排除部分有FSH和抑制素B升高的情况[8]。若发生于2岁以内，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。表现为3岁以内出现单纯性单侧或双侧乳房发育，乳晕无着色，可在数月内自行消失或持续至青春期;骨龄及生长速率正常，无创性超声波检查有助于诊断。
1.3.2单纯阴毛早现：
阴毛出现是肾上腺产生雄激素增多的结果，与卵巢的活动无关。阴毛早现指女童在8岁之前，男童在9岁之前出现阴毛[8]，患儿血DHEA、DHEAS、及尿17-酮升高。本症女孩比男孩更常见，可伴有腋毛出现、生长速率增快、骨龄轻微提前(但对终身高影响并不明显)，同时可出现轻微痤疮、油性皮肤，无其他第二性征。阴毛早现亦常为不典型迟发型CAH的唯一临床表现，也可有多毛表现，需注意鉴别。另外，肥胖儿童更易出现阴毛早现[9]。
1.3.3单纯性月经初现：
单纯性月经初现指八岁前出现单纯性阴道流血，而无其他性早熟征象，骨龄不超前，促性腺激素及雌激素在青春期前水平。机理不明，可持续1-6天后自行停止，此征象多出现在冬季且无周期性。诊断时应通过详细的病史及外生殖器的检查排除其他引起阴道出血的原因，如女孩生殖道肿瘤、炎症、损伤及阴道异物。
2. 诊断:
2.1.
诊断程序：首先应根据临床表现确定是否为性早熟，然后应详细询问病史，尤其是有无性激素接触史;有无脑部手术、创伤、炎症史，是否有头痛、视野缺损、抽搐等症状;须进行仔细的体格检查，如甲状腺有无肿大，皮肤有无咖啡斑;并在此基础上选择适当的实验室检查及影像学检查。根据结果判断性早熟是中枢性还是外周性，并进而找出病因。
2.2 真性性早熟的诊断依据[10]
2.2.1
第二性征早现：真性性早熟第二性征发育的顺序与正常发育一致，患儿多在8岁之前出现乳房发育或阴毛生长增多和(或)10岁前出现月经初潮，性发育过程呈持续性、进行性。
2.2.2 性腺增大：
超声示睾丸容积≥4ml(男童);双侧卵巢增大，卵泡直径增大，单侧卵巢容积≥1ml(女童);子宫容积增大对中枢性性早熟及外周性性早熟的鉴别诊断意义不大。
2.2.3
线性生长加速：生长突然增快是性早熟最早的症状。真性性早熟第二性征提前出现(符合定义的年龄，即女孩8岁前，男孩9岁前)，并按照正常发育程序进展。如女孩发育顺序通常是：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩发育顺序通常是：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。
2.2.4 骨龄提前1年以上。
2.3 外周性性早熟的诊断依据：
2.3.1 第二性征提前出现(符合定义的年龄)。
2.3.2 性征发育不按正常发育程序进展。
2.3.3 性腺大小在青春前期水平。
2.3.4 促性腺激素在青春前期水平。
2.3.5 McCune-Albright综合征有典型的临床表现，多见于女童，男童罕见，常伴有皮肤咖啡斑及骨纤维囊性增生。
2.4 辅助检查：判断真性性早熟和假性性早熟，除了基本的临床特征外，还需要特殊的辅助检查。
2.4.1基础性激素测定： 基础促黄体生成激素(LH)有筛查意义，如LH0.1 IU/L提示尚未有中枢性青春发动，LH3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动[11]。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)目前可作为诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。
2.4.2促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验：本试验对那些性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高的患者具有重要的诊断意义。GnRH可使促性腺激素分泌和释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。
(1)方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大剂量100μg)皮下或静脉注射，于注射后的0、30、60和90min抽血，测定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。
(2)判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH3.3-5.0 IU/L是判断真性性发育的临界点，同时LH/FSH比值0.6时可诊断为中枢性性早熟。也有人认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断[12]。
如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房过早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。外周性性早熟的GnRH兴奋试验反应低下，血清FSH及LH激发值均与基础值无异，提示垂体对GnRH无反应。同时要注意区分正常青春期女孩，其对GnRH激发试验有反应，以FSH升高为主。
2.4.3子宫卵巢B超： 单侧卵巢容积≥1ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，表明卵巢已进入青春发育状态;子宫长度3.4-4cm亦可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP的诊断依据。
2.4.4骨龄： 是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性性早熟无特异性。真性性早熟95骨龄提前;假性性早熟骨龄一般与年龄相符。
目前的诊断依据主要是性激素激发试验，但由于其昂贵的费用、耗时较多、以及因需多次抽静脉血给患者带来不必要的痛苦，而有一定的局限性;简单的临床检验，如血液或尿液的检测，分子标志物的缺乏，目前是临床诊断和评价的PP瓶颈;近年来有研究通过特定的尿代谢物的测定来帮助诊断及预后评估，如尿中5-羟色胺酸、5-羟色胺、5-吲哚乙酸、吲哚乙酸等水平在真性性早熟中有十分显著的改变[13]。
2.5 病因学诊断：
2.5.1
中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需行颅脑CT或MRI检查(重点检查鞍区)，尤其是确诊为CPP的所有男孩、6岁以下发病的女孩及性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者均需作此项检查。
2.5.2
外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需作性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。
3 治疗:
3.1 中枢性性早熟的治疗:
治疗目标依次为：发现并消除引发性早熟的病因，发现并治疗颅内肿瘤;抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题;改善因骨龄提前而减损的成年身高及减少乳房过早发育所致的乳腺癌高发率也是重要的目标。但并非所有的部分性性早熟都需要治疗。
3.1.1 GnRH类似物(GnRHa)
目前首选GnRH类似物。GnRHa可有效抑制垂体促性腺激素分泌以及降低GnRH受体的活性，从而促使性腺受到抑制而回复到青春期前水平，改善临床症状。其能改善患儿的终身高，并且多数实验证明6岁之前的患儿使用疗效最好[10]。国内目前可供儿童使用的缓释型GnRHa制剂有醋酸曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。
3.1.1.1应用指征[14]：
(1)骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。
(2)预测成年身高：女孩150cm，男孩160cm。
(3)或以骨龄判断的身高SDS-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断)。
(4)发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长1。
3.1.1.2 慎用的指征：
(1)开始治疗时骨龄女童11.5岁，男童12.5岁;
(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。3.1.1.3 不宜应用的指征：
(1)骨龄女童≥12.5岁，男童≥13.5岁;
(2)女童初潮后或男童遗精后1年。
(3)激发峰值LH4.0U/L的患儿。
3.1.1.4 不需应用的指征：
(1)性成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时，不需要治疗。
(2)骨龄虽提前，但身高生长速度快，使身高年龄大于骨龄，预测成年期身高不受损。但一旦CPP诊断确立，对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化，定期再评估治疗的必要性，按需制定治疗方案。
3.1.1.5 GnRHa剂量：
GnRHa月制剂(每月注射1次)已广泛应用于临床真性性早熟的治疗，其能稳定的释放药物，提高短期及长期疗效，且相关副作用较小。3月剂型制剂的GnRHa(3月剂型的曲普瑞林11.25mg),前已在临床治疗中应用，与GnRHa月制剂相比，更能提高治疗的有效性及患者的依从性[15]，从而提高患儿的生活质量。国内指南则指出，最初的治疗方案是首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg;其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定(包括性征、性激素水平和骨龄进展)，男孩剂量可偏大。常见的副作用是阴道流血(首剂量使用后多见)、恶心及血管反应。
3.1.1.6
治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况(阴毛进展不代表性腺受抑状况);首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇(E2)和子宫、卵巢B超;男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。为改善成年身高为的目的疗程至少应2年，但具体疗程需个体化。
一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者(6岁)成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。 p=
最新的研究表明，促性腺激素类似物联合来曲唑片(Letrozole)治疗CPP尤其是对MAS综合征所致的性早熟可取得良好的效果，能有效改善患儿的最终身高[16]。单纯性乳房过早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。
3.1.2.中药的应用：
3.1.2.1 从肾论治性早熟：
蔡德培等人[17]发现性早熟患儿均存在怕热、口渴、烦躁易怒、便秘等，按中医辨证为阴虚火旺证，归于滋肾阴泻相火的中药，如生地、制龟板、黄柏、知母等，中成药可用大补阴丸等，对病程较短，病情较轻的患儿疗效较好，不仅可使性征消退，且可明显延缓骨骼成熟。傅绪梅[18]报道，拟滋阴养肾、兼以清泻肝火法，以知柏地黄汤化裁，控制患儿饮食，以清淡食物为主。服药时间最短的 1周，最长的 2个月，均取得良好效果。
3.1.2.2 从肝论治性早熟
治疗上采用以疏肝解郁，清心泻火为治疗原则的方剂，目前多数医家采用丹栀逍遥散、柴胡疏肝散，龙胆泻肝汤，或其加减。夏玮[19]用柴胡疏肝散加减治疗部分性性早熟，组方柴胡、黄芩、当归、郁金、香附、白芍、生地、生麦芽、生甘草，总有效率 90。金传相[20]用加味逍遥散(柴胡、当归、赤芍、夏枯草、延胡索)治疗真性性早熟。水煎服，1个月为一疗程，较为有效。亦有人采用逍遥散加减治疗真性性早熟，水煎服，每个疗程服药3周，停1周，3个疗程后观察疗效，症状改善，
FSH、LH均降至正常水平，且副作用较小。
3.2 外周性性早熟的治疗:
按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。
3.2.1. 手术治疗：适用于肾上腺、卵巢及睾丸肿瘤，目前研究表明也可根据情况进行放疗和化疗，可取得较好疗效，但未得出定论[8]。
3.2.2 药物治疗
3.2.2.1孕激素治疗
能抑制垂体促性腺激素的分泌外，还能通过抑制类固醇的合成途径的数种酶而抑制性激素的合成。治疗睾丸肿瘤与MAS综合征[21]，常用的有安宫黄体酮，常规剂量是10~50mg，肌肉注射每2周一次。剂量根据临床症状而调整。不良反应包括水肿、慢性头痛、体质量增加、皮肤发绀及肾上腺功能减退。
3.2.2.2抗雄激素药物： 包括雄激素受体阻滞剂和雄激素合成抑制剂两类。
(1)雄激素受体阻滞剂： 如螺内酯和环丙孕酮，二者均能与雄激素竞争外周组织的雄激素受体，达到抗雄激素的作用。环丙孕酮还因有孕酮样作用，在垂体水平部分抑制促性腺激素的分泌。剂量为螺内酯100mg/d,环丙孕酮50~100mg/d，分2~3次口服。不良反应包括胃肠道反应，男性乳房发育。环丙孕酮还可导致肾上腺皮质功能低下，因此注意监测肾上腺皮质功能。
(2)雄激素合成抑制剂： 如酮康唑。剂量200mg/d，分2~3次口服。主要不良反应是肝脏损害，其他不良反应包括胃肠道反应、可逆性转氨酶升高、肾上腺功能减退等。
3.2.2.3抗雌激素药物： 包括雌激素受体调节剂和雌激素合成抑制剂两类。(1)雌激素受体调节剂：
如他莫昔芬，属选择性雌激素受体调节剂家族。剂量为10~20mg/d，分2~3次口服。不良反应有肝功能损害、多毛。其他雌激素受体阻滞剂如氟维斯群理论上有效，但尚无临床经验。
(2)雌激素合成抑制剂：即芳香化酶抑制剂。可有效治疗男孩或女孩的PPP及McCune-Albright综合征。常用的药物有阿那曲唑(1mg/d)、来曲唑片(2.5mg/d)。
3.2.3. 病因治疗：用甲状腺素治疗甲状腺功能低下;先天性肾上腺皮质增生所致假性性早熟需终身服用肾上腺皮质激素替代治疗，糖皮质激素首选氢化可的松，盐皮质激素首选9a氟氢可的松，治疗过程中需要定期检测皮质醇、ACTH睾酮、孕酮、尿17KS及血浆肾素活性，以指导药物剂量的调整。
