Nature | 靶向调节器官大小通路可抑制弥漫型胃癌产生耐药

发布网友发布时间：2024-08-18 01:27

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热心网友时间：2024-08-22 02:59

针对胃癌（GC）的治疗困境，特别是弥漫型胃癌（DGC）的耐药问题，一项新的研究在Nature上揭示了一种可能的治疗策略。研究通过对98例恶性腹水样本和肿瘤细胞系的多组学分析发现，与原发性GC相比，DGC在RTK和MAPK途径中显示出更高的改变频率，其中约半数的基因改变预示着靶向治疗的可能性。

研究将DGC分为两个分子亚型：一个亚型由于ELF3、KLF5和EHF基因座的活性超增强子（SE）而显著，另一个亚型通过SMAD3 SE激活和TEF-1（TEAD1）高表达，激活了TGF-β途径。在TGF-β亚型中，抑制TEAD通路可以规避治疗耐药，这为DGC中一种难治性亚型的分子定向治疗提供了潜在途径。

尽管GC是全球第三大癌症杀手，腹膜转移的恶性腹水是晚期患者死亡的主要原因。尽管一些基因改变为靶向治疗提供了线索，但DGC的治疗选择有限，因为缺乏广泛的基因组鉴定。通过建立基于恶性腹水癌细胞的细胞系，研究者们得以克服原发肿瘤分析的局限性，发现了一个TGF-β激活的患者群体，可能通过靶向TEAD蛋白来应对耐药问题。

研究还发现，YAP-TEAD通路在EMT（上皮间质转化）相关的GC细胞中被激活，这与细胞增殖和器官大小调节有关。通过抑制YAP-TAZ与TEAD的相互作用，如药物K-975，能够抑制肿瘤生长并提高生存期。研究还探讨了联合使用MEK1/2抑制剂和TEAD抑制剂来克服耐药性的策略，显示了在TEAD1高表达的细胞系中，这种组合治疗效果显著。

总结，这项研究通过深入的基因组和表观基因组分析，为理解GC伴腹膜转移的分子机制提供了新的见解，为开发针对DGC耐药性的治疗策略提供了重要线索。