非小细胞肺癌的化疗维持治疗
发布网友
发布时间：2024-08-19 10:48
共1个回答
热心网友
时间：2024-08-29 11:25
近十年，化疗在进展期非小细胞肺癌中的地位已经确立不超过6个疗程的铂类为基础的双药方案化疗是目前体力状态良好患者的一线标准治疗。尽管第三代细胞毒药物联合铂类进一步改善了进展期非小细胞肺癌的生存，其预后仍然较差，一线化疗有效率在20~40％之间，中位生存期约为8个月，现有的方案已经达到“化疗疗效平台”。 除了拓展新药改进非小细胞肺癌患者的疗效，为提高现有药物潜在疗效，维持治疗为临床提供了一个新的思路。几年前，由于所报道的维持治疗研究数量有限，各个研究存在异质性，对研究结果有着不同的阐释，维持治疗的作用一直在争论之中；最近随着一些具有良好耐受性的化疗药物和分子靶向药物的介入，维持治疗的地位逐步得到了提高。
一、 维持治疗的理论基础
维持治疗是在患者接受一定疗程化疗达到最大肿瘤控制效应后再接受药物治疗，以期取得最大的肿瘤缓解和生存，在没有严重毒性反应前提下，维持治疗将一直进行到一定时间或者至出现疾病进展。维持药物可以是诱导治疗时的药物，也可以是另外一种相对低毒的非交叉耐药的药物。在已发表的有关维持治疗临床研究中，维持治疗的人群构成各不相同，在一些研究中，只有达到完全缓解或者部分缓解的患者才可进入维持治疗阶段；在另外一些研究，诱导治疗后稳定的患者也可入选。 维持治疗的理论基础来源于Goldie and Coldman假设，该理论认为早期使用非交叉耐药的药物可以在耐药性产生前杀死更多的肿瘤细胞。最有效的药物应该用于巩固治疗以期达到最大治疗效果。另外，诱导阶段被认为可能是一次体内药物敏感性分析，这些患者最有可能从维持治疗中获益。
二、化疗药物的维持治疗
早期几乎没有临床研究能完全评估进展期非小细胞肺癌维持治疗的价值。这些随机研究评估了进展期非小细胞肺癌患者接受含铂方案诱导化疗后予第三代药物(如诺维本和紫杉醇)维持化疗的结果，不幸地是，这些研究有的因设计缺陷、有的因只有一小部分病人进入维持治疗阶段而影响了结果的统计学意义。2005年Westeel等发表了在进展期非小细胞肺癌化疗有效患者进行诺维本维持治疗的随机研究，573例患者入选，诱导方案为部分IIIB期患者接受2个周期MIC方案(丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂 )后继续放疗， IIIB和IV期患者接受4个周期MIC方案化疗，227例诱导治疗有效，其中181例以1：1随机进入诺维本维持治疗组或观察组，尽管维持治疗中有14％的患者病灶有反应，但维持治疗组和观察组的1、2年生存率分别为42.2％、20.1％和50.6％、20.2％，两者相比差异无统计学意义，两组的无进展生存亦无明显差异；这一令人失望的结果和已经报道的在含铂方案化疗失败后诺维本二线治疗的较差疗效是相一致的，其中最主要的原因可能是药物引起的不良反应使接受维持治疗的患者无法耐受。 选择更新的诱导化疗方案(如用含铂三代双药方案代替MIC方案)和维持药物能否改善结果。在一项II期多中心随机研究中，Belani等为了评估每周紫杉醇联合卡铂治疗进展期非小细胞肺癌的最佳方案，病人被随机分组进入3个不同的每周紫杉醇联合卡铂方案，4周期化疗后，对治疗有效或者稳定的患者随机接受每周紫杉醇维持或者单独观察，共计401例患者入选，其中130例进入维持治疗组。这个治疗组的数据和另外一个III期研究中比较每周和3周紫杉醇联合卡铂治疗后每周紫杉醇维持治疗的数据结果进行整合，一共有206例患者接受紫杉醇维持治疗，总体而言，和不接受维持治疗的58周的中位生存期相比，维持治疗组中位生存期达75周，而且在这两个临床研究中，每周紫杉醇维持治疗耐受性较好；尽管接受维持治疗的患者中位生存时间有明显延长，由于这些研究的目的是为了确定卡铂联合紫杉醇化疗的最佳方案，不是确定维持治疗的有效性，仍无法得出有关维持治疗的明确结论，但是提示选择较低毒性的单药作为维持治疗对进展期非小细胞肺癌是可行的。
多西他赛是目前唯一被批准用于进展期非小细胞肺癌一线和二线治疗的药物。Fidias等的一项研究论证了多西他赛维持治疗的潜在作用，进展期非小细胞肺癌患者接受4周期卡铂联合吉西他滨的诱导化疗后，对治疗有反应或者稳定的患者随机分成2组，其中一组患者立即接受多西他赛维持治疗(立即组)，另外一组于疾病进展时接受多西他赛作为挽救治疗(延迟组)，入选的526例患者中有231例在最初治疗后被随机分组进入临床研究，结果显示立即组的总有效率高于延迟组，中位生存时间，立即组为11.9个月好于延迟组9.1个月，但两组相比差异无统计学意义，中位生存期，立即组为6.5个月显著高于延迟组2.8个月，生活质量评估两组无显著性差异，初步结果提示：立即接受多西他赛维持治疗明显延长患者的PFS，有改善总生存的趋势，这为进展期非小细胞肺癌的维持治疗提供了又一有力证据。
由于吉西他滨具有良好的耐受性，使它成为评估维持治疗的理想选择。Brodowicz等在一项III期临床研究中评估了吉西他滨维持治疗的作用，进展期非小细胞肺癌患者均接收4周期顺铂联合吉西他滨化疗，对治疗有反应或者稳定的患者随机分成2组，其中一组患者接受吉西他滨维持治疗，另外一组接受最佳支持治疗，在一共登记的352例患者中，共有206例患者按照2:1比例接受吉西他滨单药维持治疗和最佳支持治疗，结果显示吉西他滨维持治疗可显著改善疾病进展时间，维持治疗组为6 .6月，而最佳支持治疗组为5月；维持治疗组有延长总生存率趋势，但两者相比差异无统计学意义；维持治疗有利于患者症状控制。研究证实了吉西他滨作为维持治疗的可行性和临床受益证据，成为维持治疗研究的转折点。
Belani等报道了培美曲塞在标准治疗后维持治疗中的疗效，该研究首次证实了作为维持治疗，培美曲塞能显著改善总生存率。在这项随机、双盲、III期临床试验中，患者接受培美曲塞(441例)或安慰剂(222例)联合最佳支持治疗的方案。所有患者均为接受4周期含铂方案化疗后无进展的晚期非小细胞肺癌患者(包括鳞癌及非鳞癌亚型)。培美曲塞治疗组总生存期为13.4月，而安慰剂组总生存期为10.6月。在非鳞癌亚组中(481例)，接受培美曲塞治疗的患者总生存期为15.5月，而接受安慰剂组的患者总生存期为10.3月。鳞癌患者似乎并不能从培美曲塞的治疗中获益，此结果已在先前的研究中被证实。严重不良反应的发生率较低，但在培美曲塞组中更多见，尤其是乏力及白细胞降低。在那些接受较长时间培美曲塞治疗的患者中，不良反应的发生率并无增加，也没有药物相关死亡的报道。Dr Belani认为：“非鳞癌组织类型可预测培美曲塞改善晚期非小细胞肺癌的疗效，5个月生存时间的提高对于总生存期而言是十分显著的。”
