中枢神经系统白血病的治疗和预防

发布网友发布时间：2024-08-19 18:13

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热心网友时间：2024-08-22 16:43

初诊时中枢神经系统(CNS)侵犯见于不到10成人ALL,大多数见于T系或成熟ALL, 在有淋巴结肿大，纵膈肿块和髓外侵犯患者中CNS白血病更常见。大多数化疗药物不能渗透通过血脑屏障，影响中枢神经系统药物渗透因素包括药物的生理化学特征，蛋白与药物结合程度和转运到CNS载体对药物吸附力。去甲氧柔红霉素并未显示出比柔红霉素优越性，但是，去甲氧柔红霉素可能克服P糖蛋白介导的多药耐药，静脉应用后，降价产物在中枢神经系统达到可测量水平，对CNS白血病的治疗作用有待进一步证实。全身用高剂量阿糖胞苷和甲氨喋呤(MTX)一方面可以克服耐药，另一方面在脑脊液中达到治疗水平。
采用高剂量阿糖胞苷成功用于伴有CNS白血病诱导缓解。3g/m2每12小时可在脑脊液中达到持续阿糖胞苷细胞毒浓度，在脑脊液中阿糖胞苷清除半衰期比血浆中长8倍。高剂量MTX对CNS白血病同样作用，四氢叶酸钙拯救治疗，提高了大剂量MTX的安全性并在脑脊液中达到治疗浓度，研究显示当MTX应用剂量在6 g/m2时可以在脑脊液中达到细胞毒水平。
鞘内注射MTX是最常用方法，MTX在12.5mg时可安全应用，CSF中MTX浓度变化大，与病人年龄、体表面积更相关，神经毒性与鞘内应用MTX和中枢神经系统提高的MTX浓度相关，MTX可单独应用或与阿糖胞苷、糖皮质激素联合应用，在临床研究中，三药联合应用并没有显示出比二药联合应用的优势性。阿糖胞苷是第2个被广泛应用的鞘内注射药物，常用剂量30mg/m2，鞘内注射后，转化成无活性代谢产物阿糖胞苷尿嘧啶，(由于颅内和脑脊液中胞苷酶活性低，Ara-C在脑脊液中半衰期相对血浆中延长)，最近，鞘内应用Ara-C被用于中枢神经系统侵犯治疗，结果显示每2～4周鞘内注射Ara-C比一周二次鞘内注射甲氨喋呤更有效。
对存在中枢神经系统侵犯病人的诱导CR率与没有侵犯的患者并无区别，除了小系列报道，在诊断CNS白血病患者CR率明显低于没有侵犯患者。对存在CNS白血病患者处理并无标准方法，在诊断时存在CNS白血病患者通常接受更加强烈的鞘内治疗，在诱导缓解治疗的早期即开始治疗，有学者建议在开始诱导治疗的同时一周二次鞘内化疗直到获得完全缓解，以后一周一次共12次，同时系统性治疗需包含具有好的CNS浸透的药物，比如，地塞米松，MTX和Ara-C，或联合脊髓放疗。对成人ALL研究显示对存在CNS白血病患者如果不接受全身系统化疗最终可导致骨髓复发。
中枢神经系统预防，包括鞘内化疗、脊髓放疗以及采用可以通过血脑屏障的高剂量全身化疗，上述方法大大改善了患者临床预后。对于高危组患者，早期开始应用中枢神经系统预防非常重要，对成人ALL中枢神经系统预防价值已被证实，虽然目前没有最佳策略，鞘内化疗仍是中枢神经系统预防的推荐方法，4周内4次鞘内化疗或5药联合标准诱导，有些情况下，鞘内MTX单独应用，另一些报道采用MTX、Ara-C，激素同时应用，地塞米松比强的松在CSF中水平更高，半衰期长，全身应用L-门冬酰胺酶可以消除脑脊液中左旋门冬酰胺。研究证明单用全身高剂量化疗并不足以预防中枢神经系统白血病，对高危患者，最佳预防方法为高剂量化疗联合鞘内给药，即使未行脊髓放疗，通过这种方法可以获得有效预防结果，但是需要在维持期持续鞘内注射。尽管高剂量化疗加鞘内化疗对成熟B-细胞ALL有效，但是结合脊髓放疗和鞘内化疗对该亚型还是有价值的。