解读肿瘤化疗效果
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发布时间：2024-08-18 18:15
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时间：2024-08-27 12:55
近代肿瘤的化学治疗（化疗）学始于20世纪40年代美国耶鲁大学科学家Gilman和Philips等首次应用氮芥成功治疗何杰金淋巴瘤。进入50年以后，发现了诸如5-氟尿嘧啶（5-Fu），甲氨蝶呤（MTX）,环磷酰胺（CTX）等有效的化疗药物，随后又相继发现顺铂，阿霉素，紫衫类，拓扑异构酶抑制剂等新一代化疗药物，加之止吐药物如：5-羟色胺受体阻滞剂，升高血细胞的药物：集落细胞刺激因子等的问世使得化疗药物的毒副反应明显降低，化疗的疗效及病人的耐受性明显提高。即使在分子靶向药应用的如火如荼的今日，化疗仍然是肿瘤治疗的基石，因此如何选择合适的病人在恰当的时候应用合适的方式、合适的剂量及合适疗程的化疗对肿瘤治疗的疗效及患者的预后显得攸关重要。
一、化疗的适应症及禁忌症
1化疗的适应症：
1.1造血系统恶性肿瘤，对化疗敏感，通过化疗可完全控制甚至根治，如白血病，多发行骨髓瘤，恶性淋巴癌、恶性组织细胞病等；
1.2化疗效果较好的某些实体瘤，绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎，生殖细胞肿瘤等；
1.3实体瘤已有广泛或远处转移，不适应手术切除和放疗者；
1.4实体瘤手术切除或放疗后复发、播散者，可考虑姑息化疗；
1.5癌性体腔积液，包括胸腔，心包腔及腹腔采用腔内注射化疗药物；
1.6肿瘤所导致上腔静脉压迫、呼吸道压迫、脊髓压迫或者脑转移所导致颅内压增高，一般常先选用化疗以缩小体积、减轻症状，然后进行放疗。
2禁忌症：
2.1 KPS评分60分，恶液质、昏迷的病人；
2.2食管、胃肠道有穿孔倾向的病人；
2.3妊娠妇女；
2.4对所有抗癌药过敏者禁忌化疗，过敏体质病人应慎用；
2.5对于原发耐药类型的肿瘤或者已经经过多次化疗，形成继发耐药者；
2.6出现了严重的化疗毒性反应应停止化疗，如严重的胃肠道反应：严重的恶心呕吐、腹泻导致电解质失衡，严重的粘膜炎，消化道梗阻，消化道出血等；II°以上的骨髓抑制（参照NTCI毒性标准，包括白细胞，血小板，红细胞的降低）；
2.7合并严重的并发症或重要脏器功能（心、肝、肾、等）损害者；
2.8合并有感染，体温38℃以上者禁忌化疗；
二、化疗的剂量强度
Hryniuk在80年代提出了剂量强度概念，即不论给药途径、用药方法如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量。由于剂量强度是整个疗程中平均每周所接受的剂量，所以在化疗中，如减低剂量或延长给药的间隔时间，均会减低剂量强度。研究表明化疗剂量强度与治疗效果明显相关，如果提高抗肿瘤药物的剂量强度和按计划进行甚至缩短间隔时间，将显著提高治疗的有效率及治愈率，这已在乳腺癌、淋巴瘤等的治疗中得到证实。在2011年《肿瘤学年鉴》3月8日在线发表的一项研究结果显示，原发性可手术和局部晚期乳腺癌患者接受剂量密集强化新辅助化疗获得的病理完全缓解（pCR）率优于标准新辅助化疗。CHOP-14较CHOP-21提高了老年弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效[1,2]。如果剂量强度不够，不仅不能杀灭癌细胞，相反会造成癌细胞对抗癌药物摄取减少或对损伤细胞的修补能力增加等而产生抗药性，而化疗方案的延迟则会导致肿瘤细胞的重新增殖，使化疗增加难度，造成患者治疗效果不理想。一些通过化疗可获得治愈的疾病，其治疗失败的主要原因往往是剂量不足，而不是由于耐药。动物实验也证实按常规剂量的80％量给药，完全缓解率明显下降，而且在达到完全缓解后的巩固治疗中，将药物剂量降低20％,复发率也增高。因此在治疗中，对有治愈可能的患者如：滋养细胞肿瘤，睾丸生殖细胞肿瘤，何杰金淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，儿童急性淋巴细胞白血病，儿童神经母细胞瘤，Wilms瘤等，应尽可能用可耐受的最大剂量强度的化疗以保证疗效。近年来粒细胞集落刺激因于（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、自体骨髓移植（ABMT）及自体外周血于细胞移植（PBSCT）的应用，使提高化疗的剂量强度成为可能，如弥漫大B细胞淋巴瘤的R-CHOP14方案必须在GM-CSF的支持下才能顺利的完成化疗。临床工作中在考虑患者个体差异的前提下，充分重视剂量强度，按照规范给予患者化疗，才可能保证化疗的效果和避免早期耐药。同时大剂量用药，由于剂量强度的增加，必然带来更大的毒性反应，因此在没有合适的预防治疗毒性反应的相应措施下，也不应该盲目提高剂量强度。
三、化疗的时机
化疗是肿瘤治疗的四大支柱之一（手术、放疗、分子靶向治疗），在肿瘤治疗过程中可单独或与其他治疗手段联合以期提高肿瘤治疗的疗效。新辅助化疗是1989年sKarin等提出的概念，指在恶性肿瘤局部实施手术前应用的全身性化疗，主要的目的是降低临床（TNM）病期缩小原发病灶及转移的淋巴结，为无手术条件的患者提供手术的可能，提高根治性手术的切除率，同时最大限度的保留正常组织。目前多项研究显示即使对于可切除的肿瘤，术前化疗的介入可获得更佳的疗效。例如：研究表明对可切除胃癌的患者进行术前的新辅助化疗同时联合放疗，结果显示有63％获得了病理学明显缓解，11％获得病理学完全缓解，有83％最终进行了D2根治术，使患者的生存期明显延长[3,4]。对于能手术的T3直肠癌和淋巴结阳性的直肠癌也需在术前行新辅助化疗并联合放疗从而提高保肛率及延长PFS；NSABP B-18试验的结果显示，对于肿瘤较大的临床IIA、IIB和IIIA(仅T3N1M0)的乳腺癌患者，术前新辅助化疗可提高保乳手术的比例[5]，新辅助化疗获得完全病理学缓解的患者生存期更长。因此作为肿瘤科医生应在遵循循证医学证据的前提下综合分析并做出抉择哪些肿瘤病人在术前先行新辅助化疗将获益更大。
辅助化疗是指在有效的局部治疗（手术或放疗）以后进行的全身治疗，以消灭体内可能存在的微小转移灶，防止复发转移，从而提高治愈率，延长生存期。然而，不是每个肿瘤病人在根治术后或放疗后都需要进行辅助化疗，例如：对于T1N0M0的胃癌患者术后只要定期随访，对于T2N0M0的胃癌患者如果没有不良预后因素（肿瘤细胞分化差、分级高，淋巴管和血管侵犯，年龄小于50岁）者也无需进行术后辅助化疗。同样对于T1abN0切缘阴性的肺癌，T2abN0且切缘阴性的无高危特征的（低分化，脉管受侵，楔形切除术，肿瘤靠近切缘，肿瘤大于4cm，脏层胸膜受累，Nx）肺癌，IA,IIA,低危IIB期的结肠癌，低危因素的IA/IB期卵巢癌(分级1级、非透明细胞癌、交界性肿瘤)、IA期的宫颈癌，I-III期的软组织肉瘤（非高度恶性和肢体肉瘤）都无需进行术后的辅助化疗。对于早期淋巴结阴性的浸润性乳腺癌患者，若肿瘤很小（最大直径≤0.5cm）预后很好无需进行辅助化疗。对于直径在0.6-1.0cm的没有淋巴结转移的浸润性导管或小叶癌的患者可进行21基因分析进行复发风险和化疗获益的评估，决定是否需要化疗。对于风险较低的患者给予化疗是应权衡预期绝对风险的降低和患者是否愿意承担相应的毒性反应。因此临床医生应对肿瘤进行准确的分期以及复发风险和化疗获益的评估，掌握好化疗的适应症，避免过度治疗给病人带来躯体，精神和经济方面的负担，也要避免治疗不足导致肿瘤的复发和转移。
对于远处器官有转移的晚期肿瘤给予姑息性化疗或称为挽救性化疗从而减轻病人的痛苦，提高生活质量，延长生存时间。但近年来的研究发现，有些肿瘤即使有远处器官转移也不能放弃手术而仅给予姑息化疗。2011年NCCN指南指出对于肺癌单发脑转移的患者能从手术切除中获益，手术切除后的5年生存率在10-20％之间。对结直肠癌肝转移的治疗，2011年NCCN指南即认为：原发肿瘤能够根治性切除，没有无法切除的肝外转移灶，且能保留足够肝脏功能的前提下，根据肝转移灶分布范围以及解剖位置，对其进行R0切除。对初始不可切除或者潜在可切除的肝转移病灶，行新辅助治疗后应该重新评估其可切除性。可见手术在晚期肿瘤的治疗中也具有重要的地位。对于有远处转移的晚期肿瘤患者也应综合评估手术，化疗，放疗的意义，不能片面的认为有远处转移的肿瘤只能给予姑息性治疗而放弃手术以至于失去了最佳的治疗措施及时机。
作为肿瘤科医生做好术前新辅助治疗、手术治疗以及术后辅助化疗之间的协调是非常的重要，这将影响着肿瘤的治疗疗效，决定着患者的预后。在做出每一个治疗决策之前都应综合评估，必要时进行多学科讨论决定手术，放疗、化疗的恰当时间，尽力使肿瘤治疗疗效达到最大。
四、化疗的周期数
大部分术后辅助化疗的周期是4-6个，多是根据不同的临床试验研究的结果进行。如Winton [6]等进行一项III期临床试验研究奠定了肺癌术后NP方案的辅助治疗仅需4个周期的基础；乳腺癌的术后辅助方案TAC（多西他赛，多柔比星，环磷酰胺）方案需要6个周期，而AC(多柔比星+环磷酰胺) 序贯T(紫杉醇)的方案中AC需要4个周期，序贯的T则在AC结束后每周一次给药，需要治疗12周。卵巢癌（II-IV期）NCCN指南推荐给予6-8个周期的化疗，而早期（IC，透明细胞癌、G2）推荐给予3-6个周期的化疗。胃癌的辅助化疗更是没有定论，日本的ACTS-GC 这一Ⅲ期随机对照临床研究表明D2根治术后Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者给予替吉奥辅助化疗1年，对比单纯手术组，3年生存率为80.5％对70.1％,辅助化疗组的死亡风险下降了32％。在2010年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告并发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上的更新后5年生存期结果也进一步确认了这一结论。而以韩国为主、中国参与的CLASSIC研究采用卡培他滨联合奥沙利铂的两药联合方案（XELOX方案）化疗8 个周期，使患者3 年无病生存（DFS）率从60％提高到74％，术后复发风险下降了44％。 因此在临床实践中，应根据患者个体情况和临床证据加以选择已证实有效的辅助化疗方案和既定的化疗周期数，而不是随意的让病人接受4个周期或6个周期的辅助化疗。同时也应该仔细分析不同临床试验结果，如ACTS-GC和CLASSIC研究亚组分析发现替吉奥在ⅢB期患者中未能显示明显优势，而XELOX对Ⅱ期、Ⅲ期患者的益处类似，因此对分期较晚、术后复发转移危险高胃癌患者应更多考虑联合化疗而不是单药口服替吉奥化疗。
对于失去手术机会的转移或复发的肿瘤给予姑息性化疗其一线化疗的周期数在患者能耐受且有确定疗效的情况下最多不超过6个周期。同时此类化疗必须在2个周期化疗结束第三个周期开始前进行疗效评价，若出现肿瘤进展应立即更换化疗方案。转移性肿瘤是不可治愈的，且停止治疗后疾病较易发生进展，客观上需要采取“细水长流、延年益寿”，而不是“穷追猛打、轰轰烈烈”的策略。在此基础上“肿瘤维持治疗”的概念应运而生。维持治疗是指对接受若干个疗程联合治疗后处于完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，为巩固疗效而采取的进一步治疗。PARAMOUNT研究为随机、双盲、安慰剂对照III期、针对非小细胞肺癌肺癌维持治疗的临床研究，结果表明：4个周期培美曲塞+顺铂诱导化疗后非进展的患者给予培美曲塞维持治疗, PFS较安慰剂组显著延长，分别为4.1个月和2.8个月。JMEN的研究进一步证实了培美曲塞维持治疗的价值。研究表明在腺癌组，培美曲塞维持治疗的PFS 为4.4个月，显著长于安慰剂对照组的1.8个月，培美曲塞治疗组OS为15.5个月，也显著长于安慰剂对照组的10.3个月。因此2011年9月6日，ASCO着重修订更新了Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗指南建议对于Ⅳ期NSCLC一线治疗4个周期后有稳定以上疗效，PS评分能耐受进一步治疗的患者，推荐使用维持治疗，并根据细胞学类型选择，如腺癌选择培美曲塞作为维持治疗的药物，其他细胞类型建议选择多西他赛作为维持治疗的药物。乳腺癌维持治疗的研究也很多，如 GEICAM 2001-01研究中，288例转移性乳腺癌患者采用A→T（多柔比星→多西紫杉醇）方案序贯作为一线治疗后分为维持治疗组和观察组。维持治疗采用脂质体多柔比星40 mg/m2，每28天为1周期，共6周期。维持治疗组显著延长PFS（16.04个月对9.96个月，P=0.0001），且并无显著临床毒性。卵巢癌GOG 178的研究也支持对6-8个周期化疗后获得完全缓解的患者再给予12个月紫杉醇的维持治疗获得了较好的无进展生存期。针对结直肠癌的关于间歇性使用奥沙利铂维持治疗的OPTIMOX-1 和CONcePT 研究也均证实5-FU+LV维持治疗优势。然而不是每个肿瘤都能从维持治疗中获益，且维持治疗药物的选择也很严格，在一项针对乳腺癌维持治疗的MANTA1研究中，459例复发转移性乳腺癌患者采用一线AT方案后应用紫杉醇维持治疗未取得PFS和OS优势。肺鳞癌患者应用培美曲塞维持治疗的并未见到生存优势。因此哪些患者需要进行维持治疗同样需要在根据患者的个体差异及遵循临床证据的前提下做出抉择。
五、化疗的给药途径及顺序：
静脉化疗是化疗的主要途径，将药物直接灌注到肿瘤所在区域的局部化疗可以增加与抗肿瘤药物接触的机会，同时可减少全身不良反应。对于恶性体腔积液的患者给予胸、腹、心包腔灌注化疗控制病情，提高治疗效果。非浸润性膀胱癌给予局部电切治疗后需进行膀胱灌注治疗。对于一些不能手术切除（癌块过大）或不宜手术切除的肝癌（肝癌复发）以及肝癌未能完全手术切除或考虑有残留病灶者，经肝动脉栓塞化疗是其较理想的治疗方法。GOG172研究显示，卵巢癌术后给予标准静脉化疗联合顺铂/紫杉醇腹腔化疗方案与标准的静脉化疗组相比，联合组的 III期卵巢癌患者生存时间延长了16个月[7,8]。对于中枢神经系统的肿瘤可以通过鞘内化疗提高疗效，特定情况下的淋巴瘤（睾丸、鼻窦、硬膜外、骨髓受累（大细胞）、HIV淋巴瘤、结外受累部位≥2个）、淋巴母细胞淋巴瘤均必须给予预防性鞘内注射化疗药物，防止或延缓中枢神经系统受侵。
因此临床应用时具体选择哪一种形式的局部治疗，取决于肿瘤所在部位的特殊性质和局部肿瘤及正常组织血液供应的差异。
为了提高化疗的疗效，多采取两药或两药以上药物联合，那么给药的顺序也影响化疗疗效和毒性反应。总的原则是先用周期非特异性药物对肿瘤进行全面杀伤，再用周期特异性药物，对残存的肿瘤细胞再次杀伤，这样可使两种药物的杀伤作用都能最大程度的发挥，如果顺序相反的话，那么周期非特异性药物的杀伤效应大大减小，影响化疗疗效。如在多个肿瘤中应用的FP（5-FU+DDP）方案应先顺铂静滴（周期非特异性）再5-Fu维持（周期特异性），研究发现DDP可导致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用。CHOP方案中VCR可使细胞停滞在M期，约6~8h后细胞同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强，因此应先用VCR,6~8h后再用CTX效果更好。在肺癌、宫颈癌等常用的TP方案（紫杉醇+顺铂）应先用紫杉醇再用顺铂，因顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30％，从而可提高紫杉醇的血药浓度。乳腺癌中的常见方案AT方案（阿霉素+紫杉醇）应先ADM再用紫杉醇，因紫杉醇与ADM通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径，紫杉醇之后用ADM会增加其心脏毒性。VCR减低MTX从细胞外流，先用VCR 再用MTX；CPT-11可以增加细胞内TOPO-II （拓扑异构酶-II）表达，使TOPO-II抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强。
六、结语
历经70余年发展历史的肿瘤化疗，在大量临床研究的指导下，其化疗理念及方案在不断的更新。临床工作中我们必须掌握化疗的适应症和禁忌症，在制定化疗计划和方案时不但应清楚是化疗敏感性肿瘤还是对化疗耐药的肿瘤，治疗的目的是根治还是姑息，还要在遵循循证医学证据的同时根据患者的个体特征决定治疗方案，以期获得最大的治疗疗效。
