脑胶质瘤手术理念和研究热点
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发布时间：2024-08-19 08:17
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时间：2024-08-26 10:41
外科手术切除是脑胶质瘤综合治疗策略中最为关键的第一步。手术的主要目的包括：⑴根治性切除肿瘤（例如毛细胞型星形细胞胶质瘤）；⑵缩小肿瘤体积，为辅助放化疗创造有利条件；⑶明确病理诊断；⑷化疗药物筛选；⑸降低颅内压；⑹缓解神经功能障碍。近十年以来，越来越多的循证医学研究结果证实――虽然影响脑胶质瘤病人生存期是多因素，但肿瘤切除程度是主要原因之一。采用根治性手术以达到脑胶质瘤病灶的影像学全切除，不仅可利于其他综合治疗，如放疗、化疗或免疫治疗，而且可有效延长肿瘤复发时间和患者的生存期，并有助于改善患者术后生存质量。例如，Wirtz CR（2000年）报告脑胶质瘤全切除率与手术后复发时间和生存期密切相关。Albert等（1994年）通过前瞻性研究证实，脑胶质母细胞瘤（GBM）术后早期MRI检查发现有肿瘤残余的病例死亡风险是无肿瘤残余病例的6.595倍。对于低级别脑胶质瘤尚存争议，主要焦点在于胶质瘤弥漫浸润的生物学特性和较高的5年生存率（需要长达十年以上前瞻性随机对照临床试验以获取I级循证医学证据）。Kele GE等（2001年）通过荟萃分析1970 至2000间国际文献报告，证实手术切除范围与低级别脑胶质瘤患者生存期密切相关。2008年美国中枢神经系统肿瘤治疗指南推荐，无论是对于低级别胶质瘤还是高级别胶质瘤，治疗的首要步骤是采取手术实现最大范围的安全切除肿瘤（maximal safe resection）。术后早期（72 h）MRI复查应列为肿瘤切除范围的规范评估措施。
脑胶质瘤的全切除评估标准包括：⑴肉眼（或手术显微镜视野下）全切除；⑵影像学全切除；⑶组织病理学全切除。由于脑胶质瘤位于脑实质内，且呈弥漫浸润性生长，缺乏肉眼可分辨的组织学边界，因此神经外科医师在手术过程中对于脑胶质瘤切除程度的判断仅依靠经验和视觉观察（肉眼全切除）往往是不准确的，一般不超过肿瘤的影像学边界。所以，尽管显微手术技术在不断进步，但术后早期MRI复查证实仅60左右的脑胶质瘤可以达到影像学全切除。当前脑胶质瘤手术研究的热点主要集中于影像导引外科新技术的研发与临床应用，包括：常规神经导航、功能神经导航（functional neuronavigation）、术中实时影像（intraoperative imaging）神经导航、术中神经电生理监测联合神经导航技术 以及脑胶质瘤的浸润边界的影像学定量分析等。
1、常规神经导航 借助MRI影像导航手术，脑肿瘤的切除率大幅提高。依据不同组织类型肿瘤的影像学特征，采用不同的导航参考影像。一般高级别脑胶质瘤可采用MRI T1W增强序列影像引导手术切除范围，而低级别脑胶质瘤可采用MRI T2W或FLAIR序列影像。华山医院神经外科近十年完成脑胶质瘤手术近千例，随访资料显示：82.7的脑胶质瘤病例可以达到影像学全切除，患者术后致残率为15.0，临床疗效优于非导航手术病例。
2、 功能神经导航 对于浅表非功能区的脑胶质瘤，应争取根治性切除。但对于功能区脑胶质瘤，既要提高病灶切除范围，又要保存神经功能，是一个临床难题。应用多模式影像融合技术，可实现脑结构影像与功能影像（PET[19]、BOLD[15, 20]或DTI[21]）的融合，引导脑胶质瘤手术进程，称为功能神经导航。功能神经导航分别采用常规MRI重建颅脑结构模型、fMRI定位脑皮层功能区、DTI显示皮层下神经传导束，在明确病灶边界的同时精确定位邻近神经功能区，有助于提高病变切除率，且避免神经功能损伤。自2001年起，本单位在常规神经导航的基础上，着力开展功能神经导航手术治疗运动区脑胶质瘤的研究。历时5年完成大规模前瞻性临床试验研究，结果以循证医学I级证据证实： ⑴运用新技术可以使运动区脑胶质瘤的手术全切率由51.7提高至72.0（接近非功能区导航手术全切率）。⑵术后近期致残率由32.8降低至15.3（与非功能区导航手术相当）。⑶患者远期生活质量亦有明显改善，KPS评分由74升至86。⑷该临床研究还证实功能神经导航新技术具有明显的独立生存优势，相对于常规导航手术而言，新技术可以使运动区恶性脑胶质瘤（WHO3-4级）患者的术后死亡风险降低43.0。功能神经导航手术同样适用于皮层语言区和视觉区胶质瘤手术。
3、 术中实时影像（intraoperative imaging）神经导航 脑移位导致的结构误差则是困扰神经导航技术的最主要难题。单纯依据术前医学影像数据所建立的虚拟解剖空间不能实时精确地对应术中脑组织的实际解剖结构。为解决脑移位所带来的误差，目前国内单位在临床实践中主要通过采用减少脑脊液流失和减轻脑组织牵拉等相应的措施降低脑移位的程度。但上述措施有效性差，并不能从根本解决脑移位问题。术中影像的动态采集，才是目前实时校正脑移位的有效解决方案。常用的术中影像技术主要包括：⑴（B型）超声影像技术：虽然术时B超技术简便，但其分辨率不高是其弱点[25]。⑵ 术中CT影像技术：虽然对脑组织有一定分辨能力，但是远不及MRI，而且由于存在X线辐射损伤，使其不能广泛应用[26]。⑶术中MRI影像（intraoperative MRI, iMRI）技术是目前纠正神经导航术中脑移位最精确可靠的解决方案[27-33]。iMRI可以在手术进程中动态扫描，实时更新导航影像，纠正脑移位误差，精确引导手术轨迹和切除范围，从而实现脑胶质瘤的根治性切除和邻近正常脑组织的定量保存。自1996年Alexander E首次提出iMRI概念[34]，短短十年间该技术受到临床神经外科界的高度重视，并得以迅猛发展。本单位于2006年在国内率先引进PoleStar? N20低场强iMRI神经导航系统。已完成iMRI神经导航手术切除脑胶质瘤198例，结果显示：脑胶质瘤的手术全切率达90.5，高于常规导航（82.7）；患者术后严重致残率6.8，低于常规神经导航手术（15.0）。其中81例恶性脑胶质瘤（WHO 3-4级）患者，“全切除”者术后中位生存时间为19.3月，高于“非全切除”者（中位生存时间为14.0 月），“全切除”vs.“非全切除”的风险比=0.468。即提高脑胶质瘤全切率，可以使患者的术后死亡风险下降53.2。iMRI神经导航手术治疗脑胶质瘤具有以下优越性：⑴多序列结构成像可准确判定脑胶质瘤的影像学边界及周围正常组织的形态结构。⑵ iMRI术中动态扫描实时更新导航影像，纠正脑移位误差。⑶肿瘤切除范围的实时定量监控。据Black报告，1/3以上的病例手术医师主观判断“肿瘤已完全切除”，但iMRI证实仍有肿瘤残余[28]。本组研究发现42.9的脑胶质瘤病例[35]，经iMRI 发现病灶切除范围未达术前计划，需进一步手术切除。⑷安全性高 iMRI技术无电离辐射损伤，对病患及手术医师均安全。⑸适用于多部位、高低级别脑胶质瘤。因此，OH等（2005年）提出脑胶质瘤是iMRI神经导航手术的最佳适应证[36]。
4、 术中神经电生理监测技术 也称为诱发电位监测（evoked potentials monitor, EPM），是脑功能区（包括：运动、感觉和语言等）病变手术标准化的重要技术之一。其中，应用术中感觉诱发电位（sensory evoked potentials, SEP）相位翻转技术或运动诱发电位（motor evoked potentials, MEP），均可准确地实现术中脑功能定位（brain mapping）。运动区脑胶质瘤术中常用直接皮质电刺激定位运动皮层，皮层下电刺激定位皮层下运动传导通路――锥体束。麻醉方案应不妨碍足够神经或肌电信号的获得。因此术中应用肌松药应该在患者制动和获得良好的信/噪比之间平衡。对于全麻病人，MEP过程中要求可采用四次成串刺激（train-of-four stimulation, TOF）法实时监测肌松程度和肌电反应。基于脑电图信号分析的各类麻醉深度检测方法的研究也取得新进展，例如双频指数（bispectral index, BIS）监测等。对于语言区脑胶质瘤手术，唤醒麻醉联合术中神经电生理监护有助于术中语言皮层的功能保存。脑干胶质瘤手术中宜采用SEP和颅神经电生理测定，如脑干听觉诱发电位（BAERs）。Legatt在2002年调查了美国为主的57个神经外科单位MEP应用情况，结果显示总体成功率为91.6。 在一些神经功能受损高危的患者，神经导航和术中EPM联合应用可以大大提高术后神经功能保存率。一些可用于神经导航下的EPM的新电极逐步进入临床。
5、 脑胶质瘤的浸润边界的影像学定量分析 目前没有一种医学影像学成像技术可以精确勾勒脑胶质瘤的组织病理学轮廓。甚至针对不同病理类型或不同级别的脑胶质瘤，都没有一种确切研究结论证实临床采用的各类影像学技术与其组织病理学边界间的精确关系。因此，脑胶质瘤的切除范围往往仅限于影像学的边界，而非组织病理学边界。这也解释了为什么肿瘤全切后依然很快复发。对于脑胶质瘤复发病例的影像学研究显示：75以上的复发灶位于原发灶2cm以内，远处复发少见，约占1~5。肿瘤复发多位于原发灶周围，这与肿瘤残腔周围瘤细胞密度高，而远离病灶的区域瘤细胞密度低相关。因此，有学者提出脑胶质瘤的手术需做扩大切除。但究竟扩大至如何一个定量范围才合适？确定脑胶质瘤的组织病理学范围对肿瘤手术计划的制定至关重要。目前神经导航外科手术中，用于确定间变性脑胶质瘤和胶母细胞瘤（WHO III、IV级）影像学边界的成像方法主要是MRI T1W增强；而对于弥漫性脑胶质瘤（星形细胞或少枝细胞）的影像学边界的成像方法主要是MRI T2W或 FLAIR影像。此外，一些功能MRI技术也在亚临床领域展开研究，用以定量分析脑胶质瘤的影像学边界。例如：MRS、DWI、PWI和动态对比增强MRI等。Ganslandt O等（2005年）报告以MRS定量分析脑胶质瘤的浸润边界，并将脑组织代谢影像与结构影像融合，运用于脑胶质瘤的导航手术，实现脑胶质瘤的组织病理学全切除。此外，光动力诊断和荧光引导手术也有助于术中脑胶质瘤边界的标示，提高脑胶质瘤切除率，国内已有报道。
