肺动脉高压的药物治疗

发布网友 发布时间：2024-08-19 09:30

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热心网友 时间：2024-08-29 04:30

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)是一类严重威胁人类生命健康的恶性疾病，以往由于对该疾病认识不够，加之国内缺乏有效的扩血管药物，一直被忽视。国外随着波生坦、皮下和口服的前列环素类药物的出现，PAH的预后已得到改善，生活质量明显提高。我国目前首次批准了前列环素类似物―万他维上市，将极大地改善我国PAH的治疗。PAH的药物治疗包括：

基础疾病治疗：

应积极治疗导致PAH的其他基础疾病,例如血栓栓塞,心内分流,免疫性疾病等。如系统性红斑狼疮合并PAH，短期使用免疫抑制剂可以改善预后；Gaucher 综合症可使用糖皮质激素酶替代疗法；血吸虫病需使用抗寄生虫药吡喹酮；慢性阻塞性肺病所致PAH，要同时治疗阻塞性肺病等。

一般性治疗

1、 生活方式的改变：PAH并不意味患者完全失去了生活能力，但应避免过重的体力活动。适当的调整日常活动，一般以不出现呼吸困难、胸痛等症状为宜。

2 、 预防和治疗呼吸道感染：由于可能会给患者带来灾难性后果，必须常规预防流感和肺炎球菌性肺炎。一旦发生呼吸道感染应积极治疗。

3 、 心理治疗：由于体力活动受限，生活方式及经济来源发生变化，家庭和社会压力等各种原因，需要注意心理治疗。医生的关爱、家庭的亲情和患者的信心是治疗成功的关键。

4、 饮食和药物：所有PAH患者均应限制盐分摄入以减轻液体潴留，有助于预防高血压，减少发生骨质疏松和肾结石的危险。谨慎地改变饮食，如节食患者体重减轻会影响INR。服用药物时要注意相互之间的影响，避免使用升高肺动脉压的药物如β受体阻滞剂和增加胃肠道出血风险的药物。慎用影响华法林代谢的药物如非类固醇类抗炎药等。

传统药物治疗：

1 、强心药：

洋地黄治疗PAH的研究很少，目前并无可靠的研究支持长期使用地高辛治疗PAH可以延长患者的寿命。有研究认为地高辛改善PAH患者的右室功能不全状况，可增加静息时右心输出量约10％，且改善左心挤压的状态，常用于特发性肺动脉高压（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension ,IPAH）合并右心衰和/或房性心率失常。应用过程中需要密切监测血药浓度。

地高辛与抗酸药、通便药、部分抗生素、抗胃溃疡性药物、抗焦虑药等合用需注意药物相互作用。一些治疗PAH的药物如硝苯地平、地尔硫卓和排钾型利尿剂等可以导致地高辛的毒性增强。对终末期PAH患者使用多巴胺，能改善患者的临床症状，维持患者的生命体征一段时间。

2、 利尿剂：

利尿剂可以明显减轻症状，但为什么使用利尿剂后患者的呼吸和感觉都会轻松的机制并不清楚，可能是减轻了右心衰竭和体循环静脉充血。利尿剂只能作为一种维持治疗,并不延缓PAH的进程。一般认为使用利尿剂使血容量维持在接近正常水平，谨慎限制水钠摄入是非常关键的。

注意避免长时间使用以及避免使用强效利尿剂，密切观察电解质平衡和肾功能的情况。对艾森曼格综合征患者，需谨慎使用利尿剂。

安替舒通等药物可以部分逆转肺血管纤维化，可酌情使用。

3 、氧疗：

缺氧是强烈的肺血管收缩因子，可导致PAH的发生和/或进展。有时PAH本身也导致血氧含量降低进一步加重PAH。但大多数PAH患者血氧并不低。部分患者只在治疗过程的某些阶段需要吸氧；部分患者可能需要持续地吸氧；少部分患者仅在步行、睡眠、高海拔地区或乘飞机时需要吸氧。

通常认为血氧饱和度在安静状态下应＞92，活动状态下应在88～90之间。 持续低流量吸氧能改善缺氧和降低肺动脉压力。严重右心衰和静息时存在缺氧的患者，使血氧饱和度维持在90％以上非常重要，但对肺部基础病变和艾森曼格综合征患者很难达到。艾森蔓格综合征患者并不能从长期氧疗中获益。

需要注意：当血中的氧已经达到饱和时，多余的氧气对患者并无好处。如果血内含氧水平过高，会导致二氧化碳在血内和体内过度蓄积而发生危险，而且过高氧流量常使患者的粘膜组织变得干燥。

4 、抗凝剂：

部分IPAH患者的肺动脉在显微镜下可见血管内原位血栓形成。大量PAH患者肺小动脉内被发现有血栓性损害。PAH患者受损的肺血管对凝血过程的抵抗力大大降低。研究证实：抗凝药物使血液不容易凝固，虽不直接改善症状，但可延长患者寿命。

一般首选口服抗凝剂华法林，使INR控制在1.5～2.5。PAH专家对PAH患者抗凝时INR目标值并不统一，多数认为1.5～2.0之间比较合适，有些人则要求更高。服用华法林剂量大，并不意味病得更重或者对INR要求更高，可能肝脏代谢更快，或饮食结构不同，也可能是其他药物的影响。一些临床因素决定剂量高低。目前国外有推荐使用低分子量肝素每日一次，不需要调节剂量和监测INR。

继发性PAH抗凝治疗需考虑风险/效益比。硬皮病性PAH，抗凝会增加胃肠道出血的危险；先天性心脏病性PAH，抗凝治疗时会增加咯血的危险；门脉高压性PAH患者，抗凝治疗时胃肠道出血的危险增加。下列情况不建议使用抗凝剂：轻度PAH（指确诊时肺动脉收缩压在40mmHg左右且几乎没有症状）；有跌倒倾向；从事激烈运动；大出血病史（包括胃溃疡或脑出血等）。

血管扩张剂治疗

理想的血管扩张剂应满足：能有效降低肺动脉压力，降低肺血管阻力；增加心输出量；对体循环影响不大；价格低廉且使用方便；可长期使用无耐药现象和无明显副作用。目前的血管扩张剂基本没有达到上述标准。

1、钙离子拮抗剂（CCB）：

只有急性血管扩张试验敏感的PAH患者（约10％）才能服用CCB。这些患者服用CCB后能改善血流动力学，延缓病情的进展，延长寿命。对急性血管扩张试验不敏感的PAH患者(＞80)，使用CCB可能会使病情恶化。

急性血管扩张试验是评估每一位PAH患者的重要内容。IPAH急性血管扩张试验的阳性标准：应用血管扩张剂后肺动脉压力下降10～40mmHg，伴心输出量不变或者增加（欧洲心脏病协会标准）。

对不合并右心衰且对急性血管扩张试验敏感的IPAH患者，首选CCB治疗能改善症状，平均肺动脉压下降，同时心排血量不变或有所改善。长期应用CCB，可以提高生存率。患者很少在对CCB短时间反应良好后就不再敏感，很多患者在10年后仍然敏感，有些是终身的，但没有治疗效果逐年提高的报道。减肥药引起者，如反应良好也可以使用。

最常用的CCB是硝苯地平和合心爽。原则上心率较快患者选择合心爽，首先从小剂量60mg tid开始，数周内增加到最大耐受剂量，一般有效剂量约为240～720mg/d。心率较慢患者选择硝苯地平，首先从小剂量30mg tid开始,数周内增加到最大耐受剂量，一般有效剂量约为120～240mg/d。剂量应该遵循个体化原则。有效判断：感症状好转，气短改善。副作用：足、髁和下肢肿胀，头疼，齿龈增生，烧心感。

门脉高压性PAH，不能应用CCB，因为加重下肢水肿。Michael McGoon建议平均右房压＞15mmHg,或者心排血量＜2L/min的PAH患者，不应试用或应用CCB，否则会导致右心衰。严重PH患者（LV减小或室壁凹陷或者双心腔时）和严重低血压患者应该禁用。

前列环素及其类似物：

前列环素是花生四烯酸代谢产物，主要由血管内皮产生。前列环素不仅有强力扩张肺血管和体循环血管作用，还有抗血小板聚集作用。研究表明，IPAH患者体内前列环素缺乏而血栓素过多。前列环素缺乏可导致PAH。IPAH病理检查过程中有时可发现镜下原位血栓形成。

依前列醇（Flolan）

与常规治疗比较，持续静脉输入依前列醇不仅能够提高重度IPAH患者的生存率，同时还能改善临床症状和血流动力学状态，目前仍是效果最好的前列环素药物。长期静脉依前列醇可改善硬皮病相关性PAH的运动耐量和血流动力学。

依前列醇常温下性质不稳定，输注前需要低温保存；血液半衰期很短(6 span=分钟)；酸性条件下不稳定，因此不能口服，需要持续静脉输入。依前列醇治疗一般从小剂量开始（1～2ng/kg/min），随后根据药物副作用和患者的耐受性，以1～2ng/kg/min的速度逐渐上调药物剂量。由于个体差异大，稳态剂量的范围也很大，大多患者的稳态剂量在20～40ng/kg/min，达到一个稳态剂量后就不需继续上调。

依前列醇常见副作用有：头痛、颜面潮红、咀嚼时下颌疼痛、腹泻、恶心、皮肤出血性疱疹和肌肉骨骼疼痛（主要累及下肢和双足）等。副作用具有剂量依赖性，在药物慎重减量时减弱或消失。过量使用可引起严重副作用。其它并发症包括：与插管有关的感染（可能为穿刺部位局限性感染、脉管炎、蜂窝组织炎或脓毒败血症等）、与置管有关的静脉血栓形成、血小板减少和腹水。中心静脉置管偶尔可导致气胸或血胸。

应用依前列醇应避免突然停药，因为可导致肺动脉压力反弹，使患者症状恶化甚至死亡。长期应用的患者需要在有丰富临床经验的护士和内科医师指导下进行。对于高度依赖依前列醇的重度PAH患者，即使停药较短时间（20～30分钟）也能导致病情恶化。

吸入伊洛前列环素

吸入伊洛前列环素是一种化学性质稳定的内源性前列环素类似物，它主要通过拮抗血管异常收缩、血管壁重塑和原位血栓形成等来提高运动耐量，缓解症状和改善血流动力学。其吸入制剂―万他维2006年4月率先被批准在中国国内上市，适应证为中度原发性肺动脉高压。

伊洛前列环素通过静脉注射或雾化吸入，作用时间短,半衰期约20～25 min，但产生效应的时间超过其本身在血清中的半衰期，以吸入疗法受欢迎。具有肺选择性，对体循环几无影响。每天雾化吸入中位数是6～9次，每次吸入时间约5～10分钟。患者白天吸入万他维，夜间通常不需要再吸入，可以让患者充分休息。吸入量较多的患者，推荐睡前、早上起床前或者起床时吸入。研究证实NYHAⅢ～Ⅳ级PAH（包括IPAH和结缔组织病、不能耐受手术的血栓栓塞性肺动脉高压），吸入伊洛前列环素2.5μg～5μg/次, 6～9次/d(最大剂量45 μg/d,平均剂量30μg /d)，患者症状、血流动力学参数和六分钟步行距离明显改善。

禁忌征:对伊洛前列环素过敏；存在可能增加出血风险的疾病（如活动性消化性溃疡、外伤或颅内出血）；严重冠状动脉性心脏病，或者不稳定性心绞痛，最近6个月内发生心肌梗死，严重心律失常；未予控制和治疗的或未在严密监测下的失代偿性心力衰竭；近3个月发生过脑血管事件（如短暂性脑缺血发作、中风）；肺静脉闭塞引起的PAH；先天性或获得性心脏瓣膜疾病伴非PAH所致的临床相关的心肌功能异常；妊娠或者哺乳。

不良反应有：咳嗽、头痛和下颌痛等。停止吸入的患者没有出现如停止吸入NO产生血流动力学反弹和突然停止静脉输入依前列醇引发迅速心力失代偿现象，但从技术环节上仍不能除外。

静脉用伊洛前列环素（Ilomedin）,疗效与依前列醇相当，好处是室温下稳定，无需临时配制和冷冻。

曲前列环素

曲前列环素是一种三苯环的前列环素类似物，在动物实验与依前列醇的血流动力学效应相似。常温下性质稳定，半衰期长达3小时，可以皮下注射。持续皮下注射可减少患者的临床事件，改善运动耐量及血流动力学参数。治疗起始剂量为1.25ng/kg/min ,逐渐增加至最大剂量22.5ng/kg/min。最大运动耐量的改善更多见于能够耐受剂量13.8ng/kg/min的患者。

常见副作用有：头痛、腹泻、面色潮红、下颌疼痛和脚痛，皮下给药部位疼痛，偶尔疼痛剧烈并出现红斑和硬结。几乎所有皮下给药患者均出现注射部位疼痛，可局部热敷和冷敷，局部使用止痛剂和消炎药。有些患者每3天改变一次注射部位效果很好，腹部皮下脂肪多的地方是最常选择的部位，也可选择臀部或大腿外侧以及上臂内侧。由于曲前列环素半衰期较长，如果导管移位或输液泵功能失调导致给药中断，不会引起严重后果。

贝前列环素

贝前列环素钠有预防野百合碱诱导PAH模型的肺血管损伤作用，且大剂量的贝前列环素似乎对离体豚鼠心肌有正性肌力和负性频率作用。贝前列环素是第一种化学性质稳定、可口服的活性前列环素类似物。空腹吸收迅速，口服30分钟后血药浓度达到峰值，血浆半衰期为35～40min。NYHA Ⅱ～Ⅲ级PAH(特发性和继发性)口服贝拉普罗(80μg/次, 4次/d),12周后主要不良反应是用药初期扩张全身血管。另外，贝前列环素还曾用于治疗外周血管性疾病(如间歇性跛行、系统性硬化导致的Raynaud’s现象和指/趾端坏疽等)，但结论不一。

内皮素受体拮抗剂

内皮素-1(ET-1)主要由血管内皮细胞产生，除直接收缩血管外，还刺激血管平滑肌细胞增殖，形成纤维化，并且作为炎性介质促进黏附分子表达，使PAH血管紧张度增加和肺血管过度增生。ET-1由ETA 和ETB 内皮素受体介导。ETA受体存在于平滑肌细胞，激活引起血管持续收缩和血管平滑肌细胞增殖；ETB 受体存在于内皮细胞和平滑肌细胞，激活后调节肺血管内皮素的清除和诱导内皮细胞产生NO和前列环素。

波生坦

波生坦(Bosentan)是一种非选择性、具有双重( ETA 和ETB )活性的内皮素受体拮抗剂，在对PAH模型的研究中，波生坦可以预防甚至逆转PAH的发展、肺血管重构和右心室肥厚，并且不具有内在触发机制。波生坦口服方便，目前在国外已被列入心功能III级以内PAH的一线用药。

口服波生坦(62.5mg Bid, 4周后改为125mg Bid,至少12周)治疗的PAH患者6分钟步行距离和心指数均增加,心输出量和肺血管阻力明显下降，平均右房压、平均肺动脉压和肺毛细血管楔压，与安慰剂组相比均有下降。有研究证实波生坦250mg bid 和125mg bid均能产生显着的治疗效果，且前者对运动耐量的改善程度比后者更明显。目前尚不能肯定波生坦的疗效具有剂量依赖性。

波生坦通过肝脏代谢,可能会引起肝转氨酶升高,肝功能异常呈剂量依赖性，大剂量组（250mg bid）的发生率比小剂量组（125mg bid）要高，分别为14和5。大多认为波生坦合理剂量为125 mg Bid，妊娠时服用会引起胎儿畸形，服用格列本脲（优降糖）或者环孢素时不能服用。北美于2001年、欧洲于2002年分别批准口服波生坦125mg Bid用于治疗PAH，但每月必须监测肝功能。

西他生坦（Sitaxsentan）和安贝生坦（Ambrisentan）

西他生坦和安贝生坦均是口服的长效、强效内皮素受体拮抗剂，生物利用度高，选择性拮抗ETA受体的作用大约是拮抗ETB受体的6000倍，对体循环压力或者心率几无副作用。

西他生坦的一个研究入选178例NYHA II、III或 IV级的IPAH以及结缔组织病或先天性体－肺循环分流相关PAH，随机分成安慰剂对照组、西他生坦100mg qd治疗组和300mg qd 治疗组。治疗12周后两种不同剂量组的6分钟步行距离、心功能分级和血流动力学参数改善程度相似，表明100mg 西他生坦基本上能完全拮抗ETA受体且肝功能异常的发生率较低，而300mg产生的效应则位于或接近剂量－效应曲线的顶点。

大剂量西他生坦可导致致命性肝炎。最常见的不良反应有：头痛、外周水肿、恶心、鼻腔充血、眩晕等。实验室检查最常见异常为INR升高和PT延长，与西他生坦抑制CYP2C9 P450酶有关，此酶是华法林代谢最重要的肝酶。

在PAH治疗方面，选择同时阻滞ETA和ETB受体还是单独阻滞ETA受体存在争议。有些专家认为选择性ETA受体拮抗剂可能对PAH的治疗更有益，因为可保留ETB受体的舒张血管和清除ET作用。

磷酸二酯酶（PDE）抑制剂

抑制剂（PDE5抑制剂）能够增加PAH模型的肺血管对内源性或吸入NO的敏感性，PDE5主要在肺脏和阴茎中表达，且慢性PAH患者PDE5基因的表达增加、活性增强。

西地那非是一种高选择性PDE5抑制剂。研究表明西地那非能够阻断健康成年志愿者的急性缺氧性肺血管收缩反应，显着降低PAH患者的平均肺动脉压（PAPm）。与吸入NO联合应用，西地那非能够增强和延长NO的作用，降低肺毛细血管嵌压，提高心脏指数，且降低肺血管阻力的作用比单一用药时更强。

西地那非由于作用较弱，选择性差而很少使用。由于口服给药方便，配合其他一线药物使用能有效治疗慢性肺动脉高压。单独给药的疗效尚需要证据，25mg tid～75mg tid似乎均能改善心肺血流动力学状态和运动耐量，也有研究分别用20mg tid、40mg tid和80mg tid治疗PAH，均取得明显的治疗效果。PAH如果不适合其它现有的治疗方法或者治疗无效，可考虑西地那非治疗。

副作用（如头痛，鼻腔充血和视力障碍）轻微且发生率低。2005年美国FDA已批准西地那非20mg tid用于治疗PAH。

和精氨酸

具有强大舒张肺血管作用，有助于维持血管正常的功能和结构。NO合成减少是PAH的重要发病机制，在新生儿持续性肺动脉高压NO生成减少是重要因素；NO还有调节成人肺血管紧张性和结构的作用；另外NO还具有抗血小板活性、抗炎、抗氧化等作用。吸入性NO治疗PAH的有效性已得到证实。因为L－精氨酸是NO合酶合成NO的底物，所以补充L－精氨酸能增加NO的合成，降低肺动脉压。短期使用疗效突出，尤其适合进行急性药物试验，或者新生儿持续肺动脉高压的治疗。

联合治疗

各类药物的作用机制不同，联合应用可以增强疗效，也能减少单一药物的使用剂量，降低药物的副作用。随着越来越多治疗PAH药物在国内上市，如何选择有效、低廉、副作用小的药物将是我们需要关心的目标之一。

未来治疗展望：

由于发现BMPR2基因突变是导致IPAH的重要病因，基因治疗近年来备受关注，成为IPAH最有前途的治疗方法之一。部分转化生长因子－β超家族也显示与IPAH有一定的联系，还有很多未明因素。随着对PAH发病机制研究的深入，下一步目标应锁定在新发现的内皮素和平滑肌细胞功能方面的变化，包括PDE5和血管紧张素活性，血管活性肠肽的合成和活性异常，5－羟色胺受体的变化等等，证实这些过程将让我们可以发现特效的药理学靶点。