先天性肌营养不良研究进展

发布网友发布时间：2024-08-19 07:52

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热心网友时间：2024-08-29 06:55

先天性肌营养不良(congenital muscular dystrophy，CMD)是指出生时或出生后数个月内出现症状的原发性、进行性肌病。1903年Batten第一个描述了CMD的病例，此后专家学者陆续报道了不同类型的CMD。CMD并不常见，但却是松软儿的重要原因之一，至今已知导致CMD的致病基因有15个。

临床表现及分型

欧美国家约50％CMD患者为层粘连蛋白-a2阴性CMD，一般按层粘连蛋白-α2染色结果分为两大类。日本的分类上按照福山型CMD和非福山型CMD分类。

几乎所有遗传性 CMD存在晚发型或轻型等位基因病，相对常见的几种CMD介绍如下：

1、细胞外基质缺陷

（1）层粘连蛋白-a2缺乏症(MDC1A)：层粘连蛋白参与细胞的粘连、分化、生长、成形和移行，层粘连蛋白2存在于横纹肌细胞外基质、周围神经、神经-肌肉接头、皮肤组织等处。MDC1A与层粘连蛋白2的3个亚单位之一a2链（层粘连蛋白-a2，也叫merosin）缺陷有关。该蛋白缺乏可造成细胞骨架与细胞外基质的连接破坏，导致肌纤维变性、坏死，出现Merosin阴性肌纤维。基因LAMA2定位在6q22-23。

该病在欧美多见，患儿多在出生时或出生后6个月内发病，表现为肌力、肌张力低下，关节挛缩，面肌和呼吸肌受累，无眼部症状。没有或仅有轻微的精神发育迟滞。颅脑CT可见广泛的白质低密度，脑MRI示白质内异常信号，脑皮质改变很轻。

（2）CMD伴远端关节松弛症（Ullrich congenital muscular dystrophy, UCMD）：本病为VI型胶原蛋白缺陷所致。VI型胶原有三条链，编码a1、a2链的基因COL6A1,COL6A2定位于21q22.3，编码a3链的基因COL6A3定位于2q37。VI型胶原在骨骼肌和心肌细胞基底膜的网状层以首尾相接的形式组成微丝网，与其他基底膜成分如IV型胶原、纤维结合素、双糖链蛋白聚糖、基底膜蛋白聚糖、核心蛋白聚糖等结合，还可与跨膜受体如整合素等结合，介导信号转导。该蛋白异常后导致肌纤维成熟、再生障碍，出现肌营养不良的典型病理改变，有时可呈肌病样病理改变或神经源性病理改变。

患者的典型临床表现是出生后发病，出现四肢近端大关节挛缩，也可以出现脊柱侧弯，常见先天性斜颈和先天性髋关节脱位，有进行性全身肌无力和肌萎缩，由于肌张力低而出现远端关节过度伸展，患者手掌以及足底部皮肤柔软，而上、下肢的伸侧皮肤过度角化，这种皮肤改变是UCMD的一致表现，同时伴有瘢痕形成的倾向。由于胸壁扩展不良以及膈肌无力，患者二十岁以内多罹患致命感染引发呼吸衰竭。智力正常。目前发现很多患儿为COL6A1,COL6A2和COL6A3基因的显性新生突变。

Bethlem 肌病与UCMD是等位基因病，为常染色体显性遗传。该病病情相对较轻。最初认为Bethlem 肌病是良性疾病，以后的研究表明该病也会缓慢进展，在病初关节活动过度后，进展至挛缩，50岁以上的患者超过2/3需要器具辅助行走，可出现限制性肺部疾病。

2、α抗肌萎缩相关糖蛋白病（Alpha-dystroglycanopathy, a-DG）：这一类CMD大都有骨骼肌、脑和眼部的病变，临床症状交叉重叠，一个共同的特点是a-DG糖基化低下。

（1）肌-眼-脑病（muscle-eye-brain disease, MEB）：最早发现于芬兰，现在多个国家均有报道。基因定位于1p34.1，基因产物POMGnT1为O连接糖基转移酶。肌肉merosin免疫组织化学染色阳性。主要临床特点为CMD伴严重近视、视网膜变性、视神经萎缩、巨脑回、多小脑回、脑积水、透明隔和胼胝体发育不全或缺损。

（2）Walker-Warburg 综合征(WWS)：基因产物甘露糖转移酶 (POMT1/POMT2)也是O连接糖基转移酶。肌肉merosin染色阳性。临床特点为CMD伴II型无脑回畸形或称滑脑症、脑积水、小脑及脑干发育不良、广泛脑白质异常。典型眼部病变包括前房、后房功能障碍、巨角膜、牛眼或小眼球、虹膜缺损、白内障、视神经发育不良和视网膜异常。病情严重，出生后即出现面肌和四肢肌张力低下，脑部症状突出。

（3）福山型CMD（Fukuyama type, FCMD）：出现在日本人，其他国家少有报道。基因定位于9q31，基因产物Fukutin，目前功能尚未知。肌纤维merosin染色呈阳性表达。主要临床特点为进行性肌营养不良伴广泛的神经系统先天畸形，包括多小脑回、巨脑回、II型无脑回畸形。眼部病变包括近视、眼球运动异常，也可有视神经发育不良、视网膜剥离等。患儿多在出生后6个月内发病，出现肌无力和肌张力低下，抬头、端坐延迟，面肌受累明显，常有腓肠肌假肥大和关节挛缩。智力低下，癫痫。

（4）先天性肌营养不良1C型（congenital muscular dystrophy 1C, MDC1C）：致病基因定位于19q13.3，编码的基因产物Fukutin相关蛋白（fukutin related protein）可能是一种糖基转移酶。该基因突变引起的表型多样，轻者为LGMD2I。MDC1C表现为严重肌无力，不能独站，智力低下，小脑囊肿等。最近发现有些患儿此基因的突变表现出严重的WWS样症状。

（5）先天性肌营养不良1D型（congenital muscular dystrophy 1D,MDC1D）：基因定位于22q12，基因产物也可能是糖基转移酶。表现为肌营养不良伴智力低下。

3、内质网蛋白缺陷：CMD伴早期脊柱强直（RSMD1）：致病基因定位于1p36-p35，由编码的硒蛋白N（selenoprotein N, SEPN1）缺陷所致。硒蛋白位于内质网，是含有一个硒原子的酶家族，在催化区形成硒－半胱氨酸，参与氧化－还原反应，可能参与蛋白质转运、加工或钙内环境稳定。由于SEPN1在膈肌内高表达，因此RSMD1患者常出现严重呼吸功能不全。

该病的特点是在儿童早期由于脊柱伸肌挛缩引起腰背和颈椎屈曲受限，脊柱和胸廓活动障碍，导致脊柱强直与脊柱侧弯，出现脊柱前侧凸与骨盆倾斜，伴呼吸功能不全。肌肉CT或MRI发现选择性伸肌、缝匠肌、股二头肌、股直肌受累，导致特征性大腿内侧肌萎缩。

骨骼肌病理为肌病样改变。

4、核膜蛋白缺陷：LMNA相关先天性肌营养不良（L-CMD），是核分层蛋白病（laminopathies）谱系之一，表现为生后6个月内竖头和躯干支撑无力，或在获得独坐或独走后进行性丧失抬头能力（垂头综合症，drop head syndrome）。该亚型患者非常严重者先天即出现症状，大部分可坐、站或走，随后往往迅速倒退。常常轴-颈肌肌张力减退和肌无力进展迅速，而后上肢近端和下肢远端肌无力更缓慢的进展。面肌很少受累，随着病程推移，典型的表现是头低垂，胸腰椎过度伸展，下肢挛缩，马蹄内翻足，但是没有明显的上肢挛缩。因此躯干肌无力，脊柱强直, 头下垂, 肩胛肱骨腓骨肌以及远端肌无力是其特点。当肌无力进展，限制性肺疾病可导致呼吸功能不全。多数在8岁以内呼吸功能不全, 7～20 岁出现心律失常，42可因严重心律失常导致猝死。L-CMD也可看作是早期起病的Emery Dreifuss肌营养不良变异型。

病理表现有几种：肌营养不良改变（三角肌重于股四头肌）；非特异性肌病表现（主要为股四头肌）；肌纤维显著萎缩，大部分为1型肌纤维，可呈现炎症性肌病样表现，偶见阳性炎性标记物。

致病基因LMNA定位于1q21.2-q21.3，编码的核分层蛋白A/C为多种结合蛋白共同的“绞手架”。所有患儿的突变为LMNA显性新生突变。

辅助检查

1、血清CK 层粘连蛋白-a2缺乏症和α抗肌萎缩相关糖蛋白病可高于正常值20～100倍，其他类型的先天性肌营养不良的CK一般轻至中度度增加，VI型胶原蛋白病可正常。

2、肌电图一般为肌原性损害。

3、头颅MRI 层粘连蛋白-a2缺乏症存在脑白质异常信号。a抗肌萎缩相关糖蛋白病存在脑发育异常。

4、病理检查多数为肌营养不良改变，肌纤维大小不等，可见小而圆的肌纤维，肌间质结缔组织增生，肌纤维坏死及再生一般不显著。LMNA相关先天性肌营养不良可出现炎症性肌病改变。

诊断及鉴别诊断

CMD的诊断依据下列几项：出生时或生后数月内出现的肌力、肌张力低下和关节挛缩；肌酶多升高；肌肉病理可见肌营养不良改变；肌肉免疫染色见特异蛋白缺陷。确诊需检测到相关致病基因。

鉴别诊断：①先天性肌病：病程多无进展，肌酶正常或接近正常，肌肉组织病理可发现先天性肌肉病的典型病理改变；②Prader-Willi综合征：与染色体15q11Prader-Willi判别区域（Prader-Willi critical region, PWCR）的双亲特异的甲基化印迹异常有关。早婴期严重肌张力低下和喂养困难，晚婴期以后出现食欲增加和病理性肥胖。伴一定程度认知障碍和特异行为异常表型。③脊髓性肌萎缩：为运动神经元存活基因突变所致，出现进行性肌无力、萎缩，智力正常，CPK正常，肌电图呈神经原性损害，肌活检为神经原性改变。④先天性强直性肌营养不良：为DMPK基因的CTG三核苷酸重复扩展所致。出生时即表现严重的全身肌张力低下和肌无力，常伴呼吸功能不全并早期死亡。腱反射通常存在。CK正常，肌电图可有肌强直放电。肌活检显示肌营养不良改变，伴随较多肌纤维核内移现象。⑤ Pompe病，为糖原累积病第Ⅱ型，由溶酶体的酸性麦芽糖酶缺陷造成。起病于生后1?6个月，首发症状为呼吸困难和紫绀，骨胳肌张力低下和无力。查体可见巨舌、心脏扩大、肝脏轻度肿大。病情进展迅速，常于数月内死亡。

遗传咨询

多为常染色体隐性遗传，但在VI型胶原蛋白病和LMNA相关先天性肌营养不良，为常染色体显性新生突变所致。

治疗

目前尚无特效治疗，采取以对症及运动康复为主的综合疗法。

1、康复训练多进行伸展运动以提高活动能力，防止关节挛缩。机械辅助装置如轮椅等以改善运动能力。整形外科矫正骨骼畸形如脊柱侧弯、足部畸形、关节挛缩等。

2、喂养问题婴儿期有喂养困难者，可予以鼻饲喂养。抗癫痫药物治疗积极控制癫痫发作。

3、呼吸监测因存在呼吸肌受累，随着病程进展可出现不同程度的呼吸功能不全，应定期监测呼吸功能，必要时采取机械辅助通气。

4、心脏心脏合并症常见于LMNA和FKRP基因突变，偶见于LAMA2基因突变，可用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及β受体拮抗剂治疗扩张型心肌病。在LMNA相关先天性肌营养不良，应强调早期诊断、定期监测心电图、及时给予植入起搏器治疗。

5、眼科治疗对眼部异常者可于眼科进行对症诊治。