登上Nature杂志,国内获批临床试验,NK细胞疗法,神奇在哪?
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发布时间：2024-09-06 17:17
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时间：2024-11-23 16:54
NK细胞的“丢失自我”反应，可令基于T细胞疗法的肿瘤细胞无处藏身。NK细胞疗法展现出其卓越的治疗前景。在国外，NK细胞治疗在血液瘤领域取得初步进展；国内针对实体瘤的NK细胞药物亦获得临床试验批准。NK细胞，可能成为细胞免疫治疗的下一个“引爆点”！
过继性细胞免疫治疗，如CIK、DC-CIK、TIL、TCR-T、CAR-T等，均为基于T细胞的疗法。其中，CAR-T细胞治疗尤为引人注目，在血液肿瘤上展现出出色的临床疗效，使许多患者达到长期缓解，实现新生。
CAR-T疗法的成功，推动了肿瘤细胞免疫治疗的新浪潮。但基于T细胞的肿瘤治疗也存在不足和治疗选择局限性，淋巴细胞抗肿瘤的另一大家族——NK细胞，因其独特的抗肿瘤机制，受到科学家青睐。
今年7月25日，MD安德森癌症中心在Nature子刊《自然评论·癌症》上发布一篇综述，全面盘点NK细胞的生物学特性、当前增强NK细胞抗癌能力的各种不同策略。
NK细胞功能利于免疫治疗
NK细胞源自造血干细胞的CD34+前体，是先天性细胞毒性淋巴样细胞。根据表面蛋白CD56和CD16的相对表达，分为CD56BrightCD16low/-（免疫调节、细胞因子产生）和CD56dimCD16+（细胞毒性）两大类。
与T细胞不同，NK细胞可不经抗原呈递杀死肿瘤细胞，不受MHC*。肿瘤细胞常下调MHCⅠ类表达以躲避T细胞裂解，但这在NK细胞身上无效。当肿瘤细胞下调MHCⅠ类分子并上调活化配体时，NK细胞将触发细胞介导的裂解，这种现象被称为“丢失自我”反应。
在MHCⅠ下调导致T细胞无法识别癌细胞的情况下，NK细胞展现出可观的治疗潜力。NK细胞可直接杀伤肿瘤细胞，成为“现成”疗法的可行选择，这种疗法可大规模生产并易于分发给肿瘤患者。
肿瘤微环境中的NK细胞
在《自然评论·癌症》上发表的另一篇关于NK的综述，详细介绍了肿瘤微环境（TME）中NK细胞效应器功能和免疫抑制情况，展示了NK细胞与肿瘤细胞之间复杂的机制。
在TME中，先天性和适应性免疫细胞产生的促炎趋化因子指导下，循环NK细胞可被募集到肿瘤发生部位。进入TME后，NK细胞可通过“丢失自我”机制杀死癌细胞；NK细胞介导的ADCC有助于在血液瘤或实体瘤患者使用治疗性mAb（如利妥昔单抗和曲妥珠单抗）取得成功。此外，NK细胞产生促炎细胞因子，不仅可以增强T细胞抗肿瘤反应，还对癌细胞产生抗增殖、抗血管生成和促凋亡的作用。
然而，肿瘤微环境本身创造了一个充满NK细胞抑制机制的环境，受损的细胞代谢增加了炎症刺激、缺氧和局部免疫抑制，促使NK细胞失活并削弱NK细胞毒性；肿瘤环境下分泌的分子也会促进NK细胞下调、衰歇和凋亡。
肿瘤患者体内的NK细胞受损严重，数量减少，且功能受到障碍，因此，通过NK细胞回输联合常规治疗（手术切除、放化疗等）可有效降低肿瘤负荷，补充活性增强的NK细胞，恢复NK细胞活性与抗肿瘤能力，有效防止肿瘤的复发转移。
NK细胞疗法治疗实体瘤多人实现CR
在《Frontiers in Immunology》发表的一项Ⅰ期临床研究：局部晚期肝细胞癌患者局部大剂量自体自然杀伤细胞联合肝动脉灌注化疗。该研究共纳入13名标准治疗无效的局部晚期肝癌(HCC)患者，以评估局部大剂量自体NK细胞治疗联合肝动脉灌注化疗(HAIC)的协同作用。
进行4个周期的肝动脉灌注化疗（HAIC），根据改良的实体瘤疗效评估标准（mRECIST），在第2周期HAIC后达到持续SD或更好的患者被纳入接受VAX-NK/HCC治疗，VAX-NK/HCC连续5天局部给药（高剂量NK细胞治疗）。
本研究的中位随访时间为55.9个月，所有患者的中位PFS为10.3个月，12个月和24个月的PFS率分别为36.4%和9.1%；中位OS为41.6个月，12个月和36个月的OS率分别为72.7%和54.5%。
11名表现SD或更好的患者接受了3剂VAX-NK/HCC，客观缓解率（ORR）为63.6%，包括4例CR（36.4%）和3例PR（27.3%）；此外，在两名患者（18.2%）中观察到SD，在两名患者（18.2%）中观察到PD，因此，疾病控制率（DCR）为81.8%。此外，CR或PR的7名患者的中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月。
研究中观察到的所有不良事件均被认为与HAIC治疗有关，没有与局部NK细胞输注相关的AE。
此外，NK细胞治疗在肺癌、胃癌、结直肠癌等多个实体瘤中都取得了不错的进展，为广大实体瘤患者带来新的治疗选择！
NK细胞疗法正在成为一个有前途的临床研究领域，在某些癌症患者中具有可控的安全性和初步的疗效迹象。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。
此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。
越来越多证据表明，NK细胞疗法很可能成为下一个“引爆点”，这对于肿瘤患者来说，无疑是佳音。更多了解NK细胞疗法最新资讯，学习相关抗癌知识，方能知己知彼，战癌必胜！
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参考文献：
1.Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy.Nat Rev Cancer. 2022 Jul 25 : 1–19.
2.Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy.Nat Rev Cancer. 2021
3.A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma.Frontiers in Immunology.2022
