Cell | 胶质瘤劫持神经元促进脑内侵袭

发布网友发布时间：2024-09-07 10:16

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热心网友时间：2024-12-07 08:35

恶性胶质瘤（Glioblastomas, GBs）作为最常见且极具侵略性的脑部肿瘤，其高死亡率和治疗难度使其成为全球医学研究的重点。恶性胶质瘤的细胞异质性以及其在整个脑内的侵袭与定植特性，使得传统的化疗、放疗以及手术切除难以取得显著疗效，因此，深化对这类肿瘤的了解与研究显得尤为迫切。

早期研究指出，恶性胶质瘤细胞会形成一个网络，通过超长和超薄的膜突出物相互连接，称之为肿瘤微管（tumor microtubes, TMs），这是导致肿瘤耐药的关键因素。神经元在此过程中扮演了促进肿瘤细胞增殖和侵袭的角色。然而，关于恶性胶质瘤在脑内侵袭的机制以及不相连的肿瘤细胞如何促进肿瘤进展，以及它们与星形胶质细胞和神经元的相互作用，仍有待深入探讨。

最近，来自德国海德堡大学的研究团队在Cell杂志上发表的论文，揭示了恶性胶质瘤如何劫持神经元机制促进脑内侵袭。首先，研究者通过脑立体定位注射病人来源的恶性胶质瘤细胞（GBCs）和腹腔注射SR101染料，利用3D活体延时成像技术，监测SR101在体内的摄取情况，将肿瘤细胞分为联结的（connectedTUM/AC）和离散的胶质瘤细胞（unconnectedTUM/AC）两类，发现离散的胶质瘤细胞具有更强的侵袭能力，决定了肿瘤在脑内的进展。

通过单细胞转录组测序和形态学分析，研究者发现，离散的胶质瘤细胞在脑肿瘤定植过程中起主导作用，在肿瘤边缘不断试探，随着时间推移，它们逐渐与其它肿瘤细胞以及星形胶质细胞相互交联，最终转变为联结的胶质瘤细胞。进一步分析发现，这种具有高度侵袭性的离散胶质瘤细胞具有与神经元、少突胶质前体样（OPC-like）和神经前体样细胞（NPC-like）相似的细胞特性。那么，这种神经元样特性如何促进肿瘤侵袭？

研究者引入基于深度学习的活体亚细胞延时成像系统（DeepISTI），能够精确捕捉胶质瘤细胞的形态，并进行自动图像分析。借助DeepISTI，研究者观察到肿瘤微管（TMs）在迁移过程中具有三种模式：伸出、收回和再生，与未成熟神经元的迁移模式相似。对于离散的胶质瘤细胞，它们的微管和躯干在侵袭过程中展现出分枝迁移、挪动和易位三种机制，与神经元祖细胞及其他一些神经祖细胞在大脑发育过程中的运动模式类似。研究者进一步发现，胶质瘤细胞劫持神经元并使用神经元的招式促进脑内侵袭，这一发现得到了相关光电子显微镜（CLEM）的直接证据，以及体外实验的验证。

研究还揭示了离散胶质瘤细胞中AMPARs（AMPA型的谷氨酸受体）在肿瘤边缘的富集，且在离散胶质瘤细胞中的表达显著高于联结胶质瘤细胞。与神经元共培养的胶质瘤细胞展现出更长的微管以及更多的分枝和伪足。通过使用FDA批准的AMPAR抑制剂perampanel，研究者观察到小鼠接受治疗后胶质瘤细胞微管长度和分枝数显著减少。

研究结果表明，离散的胶质瘤细胞虽然不与别的肿瘤细胞交联，也不与星形胶质细胞联结，但通过劫持神经元的谷氨酸能突触并采用神经元的模式在脑内侵袭，为脑肿瘤扩散和细胞异质性的紧密联系提供了重要见解。此外，研究还指出，这种离散的胶质瘤细胞依赖AMPAR信号的特性，为未来开展临床试验提供了可能的切入点。