慢性阻塞性肺疾病稳定期的治疗有哪些?
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发布时间：2024-09-06 18:11
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时间：2024-09-28 21:31
（一）治疗目的
减轻症状，阻止病情发展；改善活动能力，提高生活质量；降低病死率。
（二）教育与管理
通过教育与管理可以提高患者及有关人员对COPD的认识和自身处理疾病的能力，更好的配合治疗和加强预防措施，减少反复加重，维持病情稳定，提高生活质量。
主要内容包括：
1、教育与督促患者戒烟，有效延缓肺功能进行性下降的措施仅有戒烟；
2、使患者了解COPD的病理生理与临床基础知识；
3、掌握一般和某些特殊的治疗方法；
4、学会自我控制病情的技巧，如腹式呼吸及缩唇呼吸锻炼等；
5、了解赴医院就诊的时机；
6、社区医生定期随访管理。
（三）控制职业性或环境污染
避免或防止粉尘、烟雾及有害气体吸入。
（四）药物治疗
现有常用的药物主要包括以下几类：支气管扩张剂、糖皮质激素、抗生素、黏液溶解剂、免疫调节剂、疫苗等。目前正在研发的新型靶点药物主要涉及：4型磷酸二酯酶抑制剂、白三烯受体（LTB4）阻断剂、细胞因子抑制剂、趋化因子抑制剂、蛋白酶抑制剂等。但研究证明，现有的治疗方法均不能有效地阻止气道阻塞的持续进展。
支气管扩张剂
支气管扩张剂主要治疗作用是通过缓解支气管平滑肌痉挛，舒张支气管，气流阻塞程度得以减轻，从而使症状缓解。但此类药物不能提高肺组织的弹性回缩力，因而不能改善所有患者的肺功能。支气管扩张剂若短期按需应用能够缓解患者的症状，而长期规律使用则可预防发作，减轻患者的症状，恢复其运动耐力。由于吸入剂型安全性更好，因此，目前多以吸入剂进行治疗为首选。长效支气管舒张剂虽然价格较高，但其疗效远优于短效制剂。目前很多研究证明，作用机制不同或作用时间不同的药物联合使用远比单一用药的作用强，并且不易出现不良反应。如β2-受体激动剂联合应用抗胆碱药物或茶碱，COPD患者的肺功能及健康相关生活质量可得到进一步的提高。由于COPD患者气流受限持续存在，所以在稳定期药物作用的持续时间远比起效快慢更为重要，因此目前治疗首选长效胆碱能受体拮抗剂。支气管扩张剂包括：β2-受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物等。
β2-受体激动剂
目前临床常用的β2-受体激动剂分为短效和长效两类。短效β2-受体激动剂多为定量雾化吸入剂，如沙丁胺醇等。长效制剂如沙美特罗吸入剂或口服班布特罗、福莫特罗多用于缓解夜间或凌晨症状。一系列研究发现，长效支气管扩张剂能够减少COPD患者的急性发作、提高COPD患者的健康相关生活质量。TORCH研究发现，与安慰剂比较，沙美特罗可显著降低COPD患者FEV1下降的比率。综合TORCH及UPLIFT两项实验结果，与安慰剂比较，沙美特罗/氟替卡松、噻托溴铵各自单独使用对改善COPD患者FEV1下降比率的影响相似，即便这几种药物联合使用也不能进一步增加患者在此项指标上的获益。此外，对于COPD患者的病死率的影响，沙美特罗、噻托溴铵以及沙美特罗/氟替卡松基本相似。但有研究显示，这类药物在扩张支气管缓解症状的同时也增加了气管炎症易感性，从而降低支气管保护作用，从而使呼吸相关病死率有一定升高。几种新型的长效β2受体激动剂正处于临床研发阶段，如茚达特罗和卡莫特罗。茚达特罗可以有效扩张患者小气道，维持长达24小时以上的支气管的扩张作用，且起效快速，在目前研究中尚无明显的毒副作用或耐药现象，具有广阔的临床应用前景。
抗胆碱能药物
正常人的气道也存在一定的胆碱能张力，使气道处于轻微收缩状态，对抗胆碱能药物有微弱的反应。由于COPD患者气道狭窄明显，所以相同大小的胆碱能张力会对气道阻力产生更大的影响。因此阻滞支配支气管平滑肌的迷走神经就可以扩张痉挛的支气管平滑肌。抗胆碱能药物的作用机制就是针对这一环节。目前，噻托溴铵是第一个能每日给药一次的吸入剂型，其维持时间长达24小时以上。UPLIFT发现，在研究周期内各时点，噻托溴铵组患者的主要肺功能指标均显著优于对照组，FEV1和FVC平均值均较治疗前明显升高。噻托溴铵可以提高患者健康相关生活质量，减少急性加重次数，明显后延首次发生急性加重的时间，平均可后延4.1个月（P0.01），并明显减少每年急性加重次数（P0.01），并使全因病死率下降13％。此外，噻托溴铵还可以显著缓解患者喘息和气短症状，但不能减轻咳嗽及胸闷症状。有人报道，阿地溴铵（新一代吸入型长效抗胆碱能药物）的疗效与噻托溴铵相当，其起效更迅速，快速松弛气道平滑肌，药物代谢快，减少心血管不良事件的发生。
茶碱类药物
随着对茶碱的深入研究，茶碱对COPD治疗作用已经不再局限于扩张支气管平滑肌的范畴，人们认识到它不只是可以扩张支气管，它还有抗炎和免疫调节作用。更主要的是，它还能增加COPD患者对激素的敏感性。而这些作用只在小剂量应用时才会出现，这也降低了不良反应的发生几率。
1、非选择性PDE抑制剂：它可以提高细胞内环磷酸腺苷及环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷的水平。从而抑制炎症因子的表达、炎性细胞的激活、减少活性氧的释放而减轻炎性过程。另外，茶碱还可以提高纤毛的清除功能。此机制也与升高细胞内的环磷酸腺苷水平，增加纤毛摆动频率和跨上皮的水转运有关。口服小剂量茶碱后，COPD患者痰中IL-8和髓过氧化物酶水平降低，降低痰中LTB4的水平，同时可以降低痰中的中性粒细胞百分比和TNF-a水平。
2、腺苷受体拮抗剂：在治疗剂量，茶碱对A1和A2腺苷受体有明显拮抗作用，对A3受体作用不明显。从而可以提高呼吸肌肉的收缩力及耐力，特别是膈肌，从而提高肺泡通气的作用。
3、复组蛋白去乙酰酶活性：应用小剂量茶碱可以增强激素的抗炎作用。此外，茶碱与糖皮质激素具有协同的抗炎作用，可使糖皮质激素的抗炎作用明显增强，对于难以控制症状的COPD患者联用低剂量茶碱比单纯增加激素用量更有效
糖皮质激素
目前公认的是COPD急性加重时应使用激素。对于稳定期患者全身使用激素，因其明显的副作用，即使是小剂量也不宜采用。对于COPD稳定期患者，长期规律使用吸入性糖皮质激素在治疗中的作用目前仍有争议。有研究发现，单独吸入性糖皮质激素虽然不能改变COPD稳定期患者的病死率，但可延缓FEV1下降速率。TORCH研究表明，吸入激素联合吸入长效支气管扩张剂，并不能进一步抑制COPD稳定期患者FEV1下降。但对于中-重度COPD稳定期患者使用吸入性激素可以降低其急性加重的次数。与单独使用长效支气管扩张剂或抗胆碱能药物比较，吸入性激素联合吸入长效支气管扩张剂虽不能显著降低COPD急性加重的风险（中度加重除外），但对于FEV1≤40％预计值的COPD患者在此指标上可能有效。另外，有研究表明，三联吸入治疗（长效β2受体激动剂、长效抗胆碱能药物及糖皮质激素）在增加患者深吸气量及减少中-重度COPD患者严重的急性发作方面优于单独使用长效支管扩张剂。
抗生素
对于稳定期患者不需要常规使用抗生素。但新近的研究发现，低剂量的大环内酯类抗生素除用于抗感染治疗外，还另辟了一条新的治疗途径，即主要得益于显著的抗炎作用和免疫调节作用。阿奇霉素的抗炎症作用可以显著减少患者急性加重的次数，提高患者的生活质量。另一项随机双盲研究也发现，与安慰剂比较，服用红霉素（250mg，BiD）可以明显减少COPD患者急性加重的次数 。在另一项有关克拉霉素的实验研究中，它可以防止吸烟诱发小鼠的肺气肿。
其他抗炎药物
磷酸二酯酶（PDE）抑制剂
本类药物具有较强的抗炎、免疫调节作用，可松弛气道平滑肌。新近上市的第二代PDE-4抑制剂，罗氟司特具有很好的疗效和安全性。在2011年版COPD全球策略中作为替代药物。一项研究结果表明，罗氟司特可以显著减少急性加重次数，改善患者肺功能可以减缓疾病恶化。
白细胞三烯受体阻断剂
白三烯包括半胱氨酸白三烯（CysLT）和白三烯B4（LTB4）两类。多项研究显示，在COPD患者的呼出气冷凝物中、痰液中、血清中，LTB4水平明显高于对照者。
CysLT受体拮抗剂：目前临床应用的CysLT受体拮抗剂是孟鲁司特和扎鲁司特，主要用于治疗支气管哮喘。新近，有几项针对COPD患者的临床研究对其治疗作用进行观察。一项随机对照临床研究显示，孟鲁司特可显著改善患者FVC、FEV1及动脉血氧分压（PaO2），并显著改善患者的呼吸困难评分和生活质量评分等指标，而对照组患者上述指标均无明显改变。
受体拮抗剂：LTB4是中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的主要趋化因子，又是COPD的重要炎性因子之一。从理论上讲，针对COPD患者的炎症，LTB4受体拮抗剂应具有更好的抗炎作用。几种新的LTB4受体拮抗剂正处于研发之中，尚未进入全面的临床应用。
趋化因子抑制剂
是中性粒细胞、CD8+T淋巴细胞参与的炎症过程。多种趋化因子参与中性粒细胞的趋化作用，其中主要的趋化因子是CXC族，而白细胞介素-8（又称趋化因子CXCL8）是最主要成员。COPD患者痰中白细胞介素-8含量与疾病严重程度正相关。人白介素-8单克隆抗体正处于临床试验阶段。由于趋化因子在炎症反应中的调控过程极其复杂，因此单一拮抗某种趋化因子所能达到治疗效果是有限的。目前，另外几种趋化因子抑制剂正处于临床研究阶段。
蛋白酶抑制剂
目前，第一个应用于临床的蛋白酶抑制剂是1-抗胰蛋白酶（1-AT）。虽然1-AT的替代治疗已开始在欧美使用，且患者的一般耐受性较好，但有随机对照试验显示替代治疗的疗效并不是确切的。试验组患者肺气肿的程度仅有轻微的改善，且研究表明两者都不能显著改善FEV1下降 。
他汀类药物
他汀类药物不仅是目前广泛应用的降血脂药物，它还有一定的抗炎症反应的活性，被用于COPD的防治，发挥着积极的作用。有研究提示，使用他汀类药物有效降低 COPD患者全因死亡率，急性加重频率，延缓肺功能的下降；并可改善患者的运动耐力；且COPD患者病死率的降低幅度与他汀类药物呈剂量依赖性关系。其机制主要通过以下几个环节来实现：抑制金属蛋白酶作用；抑制炎症介质及细胞因子作用；还有其他一些可能机制有待进一步研究证实，如：抗氧化应激作用、抑制黏附分子表达、降低C反应蛋白水平等
其他治疗药物
祛痰药（黏液溶解剂）
患者的气道粘膜有高分泌状态，有大量分泌物，容易导致感染。祛痰药可以降低痰液粘度，使痰液易于排出，改善通气，但临床疗效并不十分确切，不推荐常规应用。N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化作用，可以减少未经吸入激素治疗的COPD患者急性加重的次数。
免疫调节剂
主要用于频繁发生急性加重的COPD患者，增强机体免疫力，对减轻COPD患者急性加重的病情严重程度，减少急性加重频率可能有一定的作用。因目前尚无长期、多中心临床研究结果，不建议常规使用。
疫苗
临床研究证明，接种流感疫苗（而非肺炎球菌疫苗）对于COPD患者来讲，可以减少各种原因导致的死亡风险。而在COPD患者中推广应用肺炎球菌疫苗，可以使患者通过被动免疫，从而降低COPD急性加重的风险，或使感染易于控制，达到防治的目的。此两种疫苗还可以联合接种，与单独接种流感疫苗或单独接种肺炎球菌疫苗相比，COPD患者的入院率及病死率都明显减少 。
（五）氧疗
稳定期进行长期家庭氧疗对具有慢性呼吸衰竭的患者可提高生存率。长期家庭氧疗应在Ⅳ级即极重度COPD患者应用，具体指征是：（1）PaO2≤55 mmHg或动脉血氧饱和度（SaO2）≤88％，有或没有高碳酸血症。（2）PaO2》55或SaO289％，并有肺动脉高压、心力衰竭水肿或红细胞增多症（红细胞比积55％）。长期家庭氧疗一般是经鼻导管吸入氧气，流量1.0～2.0 L/min，吸氧持续时间15 h/d。
（六）康复治疗
康复治疗可以使进行性气流受限、严重呼吸困难而很少活动的患者改善活动能力、提高生活质量，是COPD患者一项重要的治疗措施。它包括呼吸生理治疗，肌肉训练，营养支持、精神治疗与教育等多方面措施。
（七）外科治疗
1、肺减容术：在有指征的患者，术后可减轻患者呼吸困难的程度并使肺功能得到改善。术前胸部CT检查、动脉血气分析及全面评价呼吸功能对于决定是否手术是非常重要的。切除部分肺组织，减少肺过度充气，改善呼吸肌做功，提高运动能力和健康状况，但不能延长患者的寿命。
2、肺移植术：对于选择合适的COPD晚期患者，肺移植术可改善生活质量，改善肺功能，但技术要求高，花费大，很难推广应用。
