ALI/ARDS的药物治疗
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发布时间：2024-09-08 15:55
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时间：2024-10-28 14:11
一、肺部局部用药1、 肺泡表面活性物质补充疗法ALI时肺顺应性下降，肺泡表面活性物质功能减弱。这时，肺泡表面活性物质补充疗法就成了理所当然的治疗手段并已在ALI/ARDS患者中做了大量的试验，但遗憾的是，迄今尚无证实其疗效的多中心RCT。1996年Auzueto等报道了应用不含蛋白质的肺泡表面活性物质（Exosurfreg;，棕榈胆磷）对725例全身*染所致ARDS患者进行的多中心RCT发现，30日生存率并没有下降。2003年Spragg等报道了应用含有重组肺泡表面活性蛋白C的合成型肺泡表面活性物质（Venticulereg;）注入448例ARDS患者气管内的大规模RCT发现，尽管该药物使用安全，但28日生存率并没有明显下降。而将从小牛肺泡灌洗液中提取的肺泡表面活性物质（Infasurfreg;）应用于新生儿、婴儿及年轻的ARDS患者的中等规模三期临床试验发现，该药可改善氧合状态和降低病死率，今后需对肺泡表面活性物质的组成成分、给药方法、剂量及疗程等进行多中心RCT。而且从这种迹象来看，推荐目前可应用该药。
2、 NO吸入疗法吸入浓度为5~80ppm的NO可选择性舒张肺动脉而纠正肺通气/血流比值失调、改善氧合。更有甚者，有人认为由于肺血管阻力的下降而有望发挥治疗右心衰的作用。静脉应用选择性肺血管收缩剂二甲磺酸阿米三嗪（almitrine bismesylate）联合吸入NO可改善ARDS患者上述指标的小规模研究也散见报道。但大规模的二期、三期临床试验发现，尽管吸入5ppm的NO可改善氧合而病死率和机械通气时间却并没有减少。况且在日本，NO作为药品并没有被批准，因此不能随便使用，需经医院伦理委员会同意才行。总之，NO有望一过性改善氧合状态，可作为顽固性低氧血症的救援疗法（rescue therapy），而不能作为所有ARDS患者的标准疗法。
3、 部分液体通气（partial liquid ventilation，PLV）生物学性状稳定、与氧有高亲和力的被称之为全氟碳（perfluorocarbon，PFC）的液体作为血液的替代物而备受关注。在早期，常将PFC注入到血管内，后来一般将其注入到气管内而进行液体交换（即将已氧合的PFC反复向气管内注入、排出），而将部分PFC注入到气管内并与常规的机械通气管理相结合的PLV因简便、安全、实用而在临床上推广应用。自1997年开始，就该疗法开展多中心RCT，但尚未证实其疗效。2006年发表的以56家医疗机构的301例ARDS为研究对象的多中心RCT研究结果提示，潮气量为10ml/kg的对照组（107例）、10ml/kg PFC的小潮气量PLV组（99例）和20ml/kg PFC的大潮气量PLV组（105例）病死率分别为1526、3和19、1，两组PLV的病死率均高于对照组，且机械通气时间也延长，气胸、低氧血症及低血压等并发症的发生率增加，提示PLV无效。
4、 其他吸入疗法前列腺素E1（PGE1）、前列腺素I1（PGI1）具有强效的肺血管舒张作用而一直试用于吸入疗法，也有与NO吸入疗法联合使用的，但均无明显疗效，亦未对吸入疗法进行多中心RCT。现在，经过重组的ARDS Network正准备对β激动剂阿布特罗吸入疗法进行多中心RCT。该研究基于从早期开始积极将渗漏到肺泡外的水分清除掉来改善预后这一假说而吸入促进清除的β激动剂的。
二、全身用药1、 糖皮质激素一直以来人们就认为，糖皮质激素具有抗炎等多种作用而有可能抑制炎症和纤维化从而改善肺损伤，并进行大量的临床试验。
有关早期ARDS的大剂量激素疗法已于20世纪80年代后半期进行了几项RCT，但相继报道了ARDS患者的预后非但不能改善，反而因感染机会增多而使病死率增加，因此其疗效被否定。而这些研究对象也成了批判甲基强的松龙1、0g每6小时1次共4次这种疗法的重要依据；在日本临床中也广泛使用以甲基强的松龙1、0g/d共计3日为基本框架的大剂量激素冲击疗法。该疗法并未经RCT证实，故不能积极推荐，但不能否定对脂肪栓塞、肺孢子菌肺炎等所致的ARDS的疗效。
另一方面，Meri等发现激素对晚期ARDS时的纤维化有效。Meri等以预防纤维化为目的对发病7日后的ARDS患者长期应用2mg/kg的甲基强的松龙（最长32日）后逐渐减量。根据该研究结果，ARDS Net实施了多中心RCT，共计180例ARDS患者应用甲基强的松龙，但60日和180日的生存率并未见改善，机械通气的时间反而延长，因此对晚期ARDS的激素持续疗法的疗效持怀疑态度，目前不推荐使用。拯救全身*染运动（survving sepsis campaign，SSC）接受Annane等的研究成果，推荐对ACTH刺激试验阴性的全身*染患者应用200~300氢化可的松（C级）。但刚刚结束的、由欧洲危重症医学会负责的大规模多中心试验CORTICUS（Corticosteroid therapy of sepsis shock）也未发现其疗效。
2、 抗氧化剂抗氧化剂有望能抑制活性氧的活性。从ARDS的病理生理角度来看，抗氧化剂一直以来被作为有可能有效的治疗药。有临床报道认为，具有抑制血栓素合成作用的咪唑类抗真菌药酮康唑有可能预防ARDS的发生。据此，ARDS Net开展了预计纳入800例ARDS患者的大规模多中心RCT，但通过对阶段性的234例患者的治疗效果的观察发现，肺功能和28日生存率并未见改善。抗氧化剂N-acethylsysteine和procyteine曾被认为对ARDS有效，但通过小规模RCT发现，生存率无改善。同样，动物实验发现有抑制炎症细胞因子表达作用的抗氧化剂利索茶碱（lisofylline）也因1998年ARDS Network的大规模多中心RCT的结果发现，对235例ARDS患者无效。
3、 酶抑制剂乌司他丁、甲磺酸加贝酯等多元酶抑制剂因具有抑制活化多形核细胞释放中性粒细胞弹性蛋白酶及抗凝作用等而有望减轻肺损伤。此类药物在日本有广泛应用之趋势，动物实验和临床经验均认为有抑制急性肺损伤之作用，但未进行多中心RCT就没有临床疗效方面的证据。此外，此类药物从医疗保险用药范围来看尚存在一些问题，应尽快采取相应对策。另一方面，特异性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他（sivelestat）经过大量的动物实验发现，包括后给药均获得了明显疗效。西维来司他的作用机制是抑制中性粒细胞在肺部聚集和中性粒细胞弹性蛋白酶对肺组织的破坏，因此，在日本进行的三期RCT发现，可获得使机械通气时间和ICU住院时间缩短等疗效。但欧美进行的487例ARDS患者的多中心RCT发现，西维来司他治疗组并不能使撤机天数和病死率改善。由于上述两项大规模RCT的结果相反，因此目前仅德国和韩国还在应用该药。现在正在进行西维来司他上市后的跟踪调查，但西维来司他是否能改善ARDS患者的预后尚未获得一致结论。
4、 抗凝剂严重感染时大多数患者血中活化蛋白C浓度下降，且预后与其血浓度明显相关。这是由于全身*染导致的炎症细胞因子可抑制血栓素等对蛋白C的激活作用。活化蛋白C不仅能抗血栓、促进纤溶，还具有抗炎症等多种功能。在美国进行的人数多达1690例的严重感染患者基因重组活化蛋白C的三期多中心大规模RCT发现，持续静滴基因重组活化蛋白C 96小时可降低28日病死率。开始用药时，可能因急性肺损伤（该研究中尚不能明确诊断为ALI/ARDS）而需机械通气者占所有研究对象的75，因此提示活化蛋白C可能对ARDS也有效。其他如抗凝血酶Ⅲ制剂、肝素、血栓素、组织因子途径抑制剂（TFPI）等似乎也可从其作用机制来期待疗效，但RCT并未证实其疗效，因此目前不做强烈推荐。
5、 前列腺素静脉给药静脉应用非选择性血管扩张剂PGE1有望受关注，但并没有发现其有明显疗效。有关静脉应用PGE1的疗效，已于20世纪80年代后半期被否定。应用微脂粒（liposome）化的PGE1制剂的RCT，发现可获得一过性氧合改善，但对长期生存率无影响，于是该试验进行到350例时中止。此后的欧洲多中心RCT也得出了不能改善预后的结论，因此不推荐静脉应用PG。
6、 免疫疗法及其他对全身*染已进行多种免疫疗法的研究，但因大部分均无效而中止。有关ALI/ARDS的免疫疗法的研究尚未开展。在日本，临床上已使用以吸附内毒素为目的的多粘菌素B吸附柱，但对全身*染所致的ARDS的疗效不明。
以上已就ALI/ARDS的主要药物疗法做了概述。在日本，对于ALI/ARDS的药物疗法，也包括不良预后，惯用的做法是临床医生根据的自己的经验大量应用“尽管疗效不确定但可能有效的药物”，因此需对这些药物重新进行研究。此外，有必要对这些药物加以区分而分为直接作用于肺脏而发挥作用者和治疗全身*染者，希望今后进一步开展这方面的研究。
