横跨60年,抗病毒药物的7座里程碑
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发布时间：2024-09-28 09:31
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时间：2024-09-29 17:55
近日，业内著名期刊CEN盘点了FDA自上世纪60年代以来批准的经典抗病毒药物，药明康德内容团队也将在本期文章中为读者朋友们整理盘点。
碘苷（idoxuridine）作为世界上首个获得FDA批准的抗病毒药物，于1963年获批，自此开启了抗病毒药物研发新纪元。仅在1963年到2016年间，就有90多种药物被批准用于治疗9种人类传染病，而出现在文献报道中具有抗病毒效力的分子更是不计其数。碘苷是一种碘化的胸苷类似物，通过竞争性地抑制胸苷酸合成酶使得DNA合成受阻，继而阻碍病毒的复制。在临床上，它被用于治疗1型单纯性疱疹病毒（HSV）感染所引起的角膜炎。
阿糖腺苷（vidarabine）是一种核苷类似物，通过与dNTP竞争结合在HSV病毒的DNA聚合酶上来抑制其酶活性，从而干扰病毒DNA的合成。在1977年，阿糖腺苷被批准治疗与疱疹病毒、水痘－带状疱疹病毒感染相关的疾病，这是FDA批准的第一个广谱抗病毒药物。在临床研究中，对生殖器疱疹感染和单纯性疱疹脑炎的患者使用阿糖腺苷治疗，可观察到该药物为病情带来了积极影响：病变部位的病毒被清除、病程缩短、并且新病变的形成减少，同时患者的疼痛等级有了显著降低。
随着医学的发展，药物治疗逐渐步入精准化用药的阶段，这一趋势在药物研发中也有所体现。1981年，首款具有选择性抗病毒活性的药物阿昔洛韦获批上市，用于治疗疱疹病毒及水痘-带状疱疹病毒感染。从化学结构上看，阿昔洛韦是无环鸟嘌呤核苷类似物，可作为病毒胸苷激酶的底物。在被病毒感染的细胞中，阿昔洛韦单磷酸盐受到病毒胸苷激酶的催化转变为阿昔洛韦三磷酸盐，而三磷酸阿昔洛韦对于疱疹病毒有着强效杀伤作用。在临床上，阿昔洛韦的静脉注射、口服及小剂量的外用对于治疗生殖器单纯疱疹和复发性口唇单纯疱疹具有显著的疗效。阿昔洛韦的化学特征使其对于受病毒感染的细胞具有良好的选择性，药物安全性也因得到提升，时至今日，它依然是治疗疱疹病毒相关病症的常用药。
上世纪80年代初，艾滋病作为一种新型病毒性疾病出现在公众视野中，当时病毒相关研究水平已经颇为高超，仅在数年后（1987年）首款针对艾滋病的抗病毒药物齐多夫定就获得了FDA的批准上市。齐多夫定通过靶向性抑制HIV病毒的逆转录酶的活性从而阻止病毒的复制，在证明了齐多夫定的体外抗HIV活性后，它便迅速进入临床研究阶段。在临床试验中，齐多夫定能有效降低艾滋病患者和艾滋病相关综合征患者的死亡率以及机会性感染的发生率。因其疗效显著，直到现在许多艾滋病治疗药物成分中仍含有齐多夫定。
早在1986年就有学者提出将HIV蛋白酶作为艾滋病治疗的靶点，经研究发现，发生在HIV病毒pol基因蛋白编码区（主要编码参与HIV复制的关键酶）的突变导致gag前体蛋白的加工受阻从而无法产生成熟gag蛋白，而成熟gag蛋白则是HIV病毒不可或缺的核心蛋白，这些发现启发了针对HIV蛋白酶的药物设计。在1995年，第一款HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦获批上市，开启了靶向蛋白酶的抗病毒药物新时代。沙奎那韦通过抑制HIV蛋白酶的活性来阻止其对病毒前体蛋白的切割加工，从而抑制HIV病毒的复制增殖。在临床治疗中，沙奎那韦单独用药或与其他HIV治疗药物联合使用改善了艾滋病患者免疫系统的功能（表现为CD4+细胞数量增加）、成功清除了患者体内HIV病毒（表现为外周血HIV病毒载量降低），同时显著提高患者的生存率。
奥司他韦和扎那米韦是针对甲型和乙型流感病毒感染的抗病毒药物，于1999年获得FDA批准上市。两者的作用机制相似，都是通过选择性抑制病毒神经氨酸酶活性来抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少病毒在体内的传播。在临床应用中，使用奥司他韦和扎那米韦均可缓解流感相关症状、降低并发症持续时间、减少死亡率，为患者带来更多临床获益。奥司他韦和扎那米韦的成功启发了同类型药物的研制，之后不久，又有两种神经氨酸酶抑制剂药物（帕拉米韦和辛酸拉尼米韦）面市，为流感的防治提供了更多选择。
瑞德西韦是核苷类似物前药，对多种病毒家族具有抗病毒活性。在临床前研究中，瑞德西韦表现出了对冠状病毒的强效杀伤力，也因此成为治疗COVID-19的候选药物。2020年5月1日，瑞德西韦获得了美国FDA的紧急使用授权，并随后取得了加拿大、欧盟等多个国家/地区的有条件批准上市，用于治疗新冠肺炎。瑞德西韦在细胞内经代谢后形成具有药理活性的核苷三磷酸酯，可作为ATP类似物与其竞争整合进入新生病毒的RNA链中。一旦瑞德西韦三磷酸酯被错误地整合到RNA链中，病毒RNA的合成也就被终止了。在临床研究中，瑞德西韦治疗对于缓解新冠患者的病情有着一定作用。
随着药物研发技术的升级和基础研究的深入，抗病毒药物的靶点及作用机理呈多样化发展。而传染性疾病对人类健康造成的严重威胁，也加速了抗病毒药物的研发和上市进程。诚然，过去几十年间获批问世的抗病毒新药远不止文中所列的这些。因篇幅所限，本文仅选择了CEN盘点中的代表性药物进行介绍，如果您还知道哪些抗病毒药物改变了疾病的治疗范式，欢迎在文末给我们留言。
