Schrodinger虚拟筛选案例:FDA批准药物重定位(老药新用)

发布网友发布时间：2024-10-13 09:00

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热心网友时间：2024-11-09 20:49

虚拟筛选技术在药物研发中扮演着重要角色，尤其在“老药新用”策略中，它能快速识别具有特定靶点活性的化合物。本文以美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物为案例，展示如何使用Schrodinger软件进行ALK激酶靶向虚拟筛选。

选取具有清晰药代动力学数据和已知毒性和ADME性质的FDA批准药物作为研究对象，有助于药物从定位发现新的靶标，解释药物的毒副作用，同时，其结构清晰、合成路线可查、购买方便，是理想的筛选对象。本文将带领读者完成一个实际案例，即利用Schrodinger完成ALK激酶的虚拟筛选。

蛋白质处理方面，选用具有高解析精度（1.90 Å）的ALK与克唑替尼复合物结构作为筛选模板。通过使用Schrodinger中的Get PDB功能获取结构。随后，利用Protein Prepare Wizard处理下载的结构，确保结构的完整性与准确性。在分析结合模式时，识别关键氨基酸（Met1199、Glu1197），它们与克唑替尼形成氢键，位于蛋白质的铰链区，通常为ATP竞争性抑制剂的关键位点。在设置对接盒子与作用*时，基于关键氨基酸进行对接盒子设定，并在氢键*中指定筛选的化合物需要与这些氨基酸形成氢键。

接着，准备FDA批准的小分子虚拟库，可以利用ZINC数据库或DrugBank数据库获取。虚拟筛选阶段，使用Ligand Dock软件，设置合适的对接方式和氢键*，运行虚拟筛选过程。筛选结果显示，ZINC11592964与ALK激酶的结合能高（-8.758），其结构与洋红霉素类似物具有较高得分，洋红霉素是一种具有较强抗肿瘤活性的蒽环类抗生素，能够抑制DNA复制和修复，以及RNA和蛋白质合成。进一步检查其与ALK激酶的相互作用，发现与Met1199形成氢键，与Glu1210形成盐桥，与Leu1122也有氢键相互作用。此外，二羟丙茶碱也能与ALK激酶相互作用，其与Met1199形成氢键相互作用，末端的羟基与Arg1253形成氢键，还与水分子相互作用，形成水桥。

本文通过实际案例展示了如何利用Schrodinger软件进行ALK激酶靶向虚拟筛选，识别具有潜在活性的化合物。通过虚拟筛选，我们不仅能够发现可能的活性分子，还能加深对现有药物作用机制的理解，为“老药新用”策略提供科学依据。