PI3K/AKT (mTOR和GSK3β)信号通路和光生物调节在糖尿病伤口愈合中的作用...
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发布时间：2024-10-04 09:46
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时间：2024-11-16 17:48
细胞增殖、分化和迁移对包括生长、伤口修复和癌症发展在内的生理结果至关重要。伤口是活组织受伤的结果，通常是由打击、割伤或任何可能破坏组织的冲击造成的。损伤启动了一个协调的伤口修复过程，通常由生长因子/细胞因子刺激信号调节。在伤口愈合过程中，生长因子/细胞因子协调细胞间和细胞内信号传递，促进细胞增殖、分化、迁移和蛋白质合成。在正常情况下，这一过程导致了可预测的组织结构设计和功能修复，其中包括成纤维细胞、血小板、免疫细胞、角化细胞和微血管内皮细胞发挥着重要作用。损伤后立即触发快速免疫反应、细胞外基质(ECM)的积累和表皮所有细胞机制的协调，以恢复局部组织稳态。伤口修复分为止血、炎症、增殖和重塑四个相互关联的阶段。为了完成这一过程，它需要在造血细胞、免疫细胞和局部皮肤细胞之间的分子、细胞和物理事件的有效协调。
然而，这一过程可能会受到损害，并且在存在污染和潜在的病理(包括糖尿病)时可能会加重。6]。慢性创伤分为糖尿病、血管溃疡(静脉和动脉)和压力性溃疡，是医学领域的一个重要问题。由于糖尿病等疾病的激增和老年人口的增加，预计这一负担将会增加。
伤口慢性是糖尿病常见的一种严重并发症，其典型特征是导致糖尿病溃疡发展的紊乱修复过程。虽然对糖尿病进展的确切病理生理条件已部分了解，但胰岛素抵抗被称为初始可检测的缺陷。最近的研究结果表明，各种分子机制，包括细胞信号通路，在DM的起始和发展中发挥了关键作用。Khorami等人的认为PI3K/AKT信号通路在DM的发展及其后续并发症中受损。糖尿病患者的下肢溃疡是一种令人痛苦的并发症，在周围神经病变和血管疾病的存在和晚期糖基化终末产物(AGEs)的发展时恶化。糖尿病创伤约占所有糖尿病患者的15%，导致75%的非创伤性下肢截肢。细胞异常迁移、增殖、分化、凋亡以及亲电菌毒性、氧化应激、低度慢性炎症和衰老等因素与糖尿病溃疡的发生有关。此外，蛋白酶水平的增加超过了其相应抑制剂的水平，在这些溃疡的发展中发挥了关键作用。PI3K/AKT信号通路虽然与癌症的发生发展有关，但在正常组织修复过程中至关重要，并在损伤组织的再生、重构和再上皮化中发挥关键作用。PI3K/AKT信号通路失调对伤口愈合有显著影响。
PI3K/AKT信号通路开启或关闭一些下游调控蛋白，包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和糖原合酶激酶3 (GSK3)。AKT磷酸化mTOR和GSK3影响多种生物活性，如增殖、生长和生存。mTOR激活失调导致与糖尿病和心血管疾病相关的并发症，而磷酸化依赖于GSK3亚型的抑制;GSK3 β (β)和GSK3 α (α)通过AKT调控包括糖原合成酶(GS)在内的多个下游蛋白，糖原合成酶参与糖代谢和储存。抑制GSK3β促进促凋亡活性，这是GSK3β调控B细胞淋巴瘤2 (Bcl2)蛋白活性的内在细胞死亡途径。间接地，GSK3β信号通路的活性可以类似地通过p70S6K启动，p70S6K是AKT/ mTOR通路的下游蛋白，它使GSK3和mTOR的n端磷酸化。
PI3K/AKT signalling
生长因子/细胞因子是影响一系列生物过程的许多途径的上游细胞外信号蛋白。在这些细胞外调节蛋白的反应中，信号通路包括PI3K/AKT，调节多种细胞活动，代表了参与急性伤口愈合和组织稳态维持过程中的一个重要因素。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是多种细胞功能的重要信号中心。PI3K依赖性的AKT激活进一步影响细胞增殖、血管生成、衰老、凋亡和细胞存活等下游通路的活性。PI3K由脂质激酶家族组成，根据其激活肌醇磷脂中羟基(3 -OH)基团的肌醇环的能力进行分类。有丝分裂蛋白与受体酪氨酸激酶(rtk)的结合激活其胞质结构域上的酪氨酸残基的自磷酸化。随后，PI3K被吸收到膜上，通过接头亚基中的src同源性2 (SH2)结构域与受体的磷酸酪氨酸残基结合。激活的PI3K控制磷脂酰肌醇- 4,4-二磷酸(pi4,5 - p2)生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(pi3,4,5 - p3)。然后pi3,4,5 - p3招募蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶3 -磷酸肌醇依赖激酶1 (PDK1)和AKT/PKB，其中包含pleckstrin同源结构域(PH)。AKT的激活受到PI3K信号通路拮抗剂的负调控，包括磷酸酶和张力素同源物(PTEN)，它将pi3,4,5 - p3转化为pi -4,5- p2，抑制AKT的激活[5]。由于PTEN磷酸酶依赖和磷酸酶独立的作用，其基因修饰可导致DNA修复、蛋白质合成、细胞迁移、周期和生存失调。最初，PTEN被鉴定为人类癌症中一个转化或缺失的抑癌基因，其下调对皮肤创面的适当愈合至关重要。PTEN缺失可以增加上皮细胞增殖、迁移和加速伤口愈合。
AKT/mTOR and GSK3β pathways in wound healing
在组织损伤的反应中，由多种警告信号肽刺激的信号通路网络被启动。这种反应不是完全由细胞内在信号传导调节的，而是由创伤环境内外协调信号传导的结果。在老鼠的皮肤受伤种，高等人观察PI3K表达的多样化的改变，一种蛋白激酶，磷酸化(p) PI3K和p-AKT p-PI3K的表达和p-AKT峰值在炎症和增殖阶段，和PI3K和AKT的表达在改造阶段达到顶峰。这一观察结果证明了PI3K/AKT信号通路与伤口愈合的重要联系。尽管AKT1被认为是一种关键的亚型，与AKT2和AKT3亚型相比，它能够充分维持细胞的生长，但它们都是正常细胞生长和性能所必需的。
PI3K/AKT/mTOR通路对细胞迁移至关重要，其功能的降低阻止了上皮间充质转化(epithelial mesenchyytransition, EMT)、细胞增殖和伤口愈合。mTOR形成两种独特的配合物;mTOR复合物1 (mTORC1)和mTOR复合物2 (mTORC2)。mTORC1控制蛋白质的合成，然后是细胞的增殖、迁移、分化和生存。除了磷酸化的PI3K对mTORC2有影响外，其他导致mTORC2激活的因素尚不清楚。PDK1和mTORC2分别磷酸化T308和S473氨基酸残基，激活AKT，而在没有辅助的情况下，AKT控制与细胞周期进展和生存相关的细胞活动。PI3K/ AKT/mTOR信号通路的失调启动多种疾病的发展，包括癌症及其进展、肥胖、心血管疾病和糖尿病[28]。AKT/mTOR除了调节血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和表皮生长因子(EGF)[14]的表达外，还能促进细胞生长和迁移、血管生成和胶原合成。
在正常的伤口愈合过程中，在伤口边缘，与完整的邻近皮肤相关的p-AKT在丝氨酸-473位点(ser-473)被观察到上调。Xiao 等人证实，在创面愈合过程中，臭氧油通过PI3K/AKT/mTOR通路促进成纤维细胞的迁移和EMT过程。
PI3K/AKT/mTOR的激活细胞因子和生长因子信号转导的特征是受伤组织中p-AKT的表达升高。由于PI3K/AKT/mTOR的激活加速了伤口愈合，肿瘤抑制因子p53对细胞周期进程的不可逆阻断导致上皮干细胞衰老，并阻止PI3K/AKT/mTOR通路诱导的增殖。Hoke 等人观察到，在小鼠创伤模型中，在伤口愈合的各个阶段，PI3K/AKT/mTOR通路在信使rna (mRNA)或蛋白水平上显著增加。
AKT的另一个信号通路是GSK-3β通路，调节细胞代谢、迁移、凋亡、扩散和炎症等多种生物活性。这一通路在糖尿病、阿尔茨海默氏症等疾病的发生过程中也起到了重要作用。AKT通过磷酸化GSK3β的Ser9位来抑制GSK3β对皮肤创伤愈合至关重要。GSK-3β底物如β-catenin和cyclin D1是促进细胞增殖和存活的关键蛋白。
在DM中，β-catenin和cyclin D1的表达减少是伤口愈合过程减少的关键机制之一。PI3K/AKT信号通过抑制GSK3β来刺激细胞功能，这种抑制允许β-catenin稳定并转移到细胞核中进行基因转录。依赖PI3K/AKT的GSK3ß (Ser9)磷酸化，因此抑制GSK3ß在伤口愈合中至关重要。Karrasch 等人认为PI3K/AKT/ GSK3ß信号通路参与肠上皮细胞创面愈合反应。此外，Chen 观察到，在正常成纤维细胞损伤反应中，磷酸化的AKT-ser473和GSK3β-ser9显著增加。磷酸化的GSK3β，刺激细胞迁移，其缺乏可提高胶原蛋白的生成，减少细胞凋亡，并提高伤口愈合。此外，GSK3β在调节细胞生存和死亡中，激活核因子κB (NFκB)信号通路，并控制内在凋亡通路中促凋亡和抗凋亡的Bcl2家族蛋白。
凋亡是免疫系统、细胞转换、胚胎发育和化学诱导细胞死亡的关键因素。在组织损伤中，细胞信号通路的缺失、DNA的损伤、能量应激和缺氧引发细胞凋亡，并得出伤口修复的炎症阶段。在伤口愈合的后期，凋亡负责清除巨噬细胞、内皮细胞和肌成纤维细胞，使伤口只剩下少量的细胞、胶原和ECM蛋白，这些蛋白负责愈合伤口的拉伸强度。Bcl2蛋白表达的增加会抑制细胞凋亡，从而提高细胞的存活率。Bcl2定位于线粒体膜的外侧，在抑制促凋亡活性中起关键作用。促凋亡蛋白，如Bcl2样蛋白4 (BAX)和Bcl2同源拮抗剂杀手(BAK)，促进线粒体膜透性、细胞色素c的释放和活性氧(ROS)的释放，是细胞凋亡的关键信号。BAX和BAK仅被Bcl2同源性3 (BH3)蛋白依次刺激，并被Bcl2阻断，Bcl2是PI3K/AKT信号依赖的细胞凋亡调控。发生凋亡的细胞胞质升高，线粒体细胞色素c减少，Bcl2的过表达阻止了线粒体细胞色素c的释放和细胞凋亡的诱导。
