糖皮质激素治疗COPD不敏感的机制及对策

发布网友发布时间：2024-10-07 06:40

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热心网友时间：2024-11-24 17:26

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一慢性气道炎症性疾病，持续存在的气道炎症导致不完全可逆的气流受限和肺结构的破坏，所以控制气道炎症是COPD治疗的关键。在治疗慢性气道炎症性疾病的药物中，糖皮质激素（简称激素，GC）是目前所知的抗炎活性最强的药物，它在支气管哮喘（简称哮喘）治疗中的价值和地位为人们所肯定。但在治疗COPD中, 大量的研究显示激素不能有效地控制进行性发展的气道炎症，也不能逆转由于气道炎症导致的肺功能的下降，出现所谓激素治疗不敏感的现象。因此，了解COPD对激素治疗不敏感的发生机制，并探索有效控制COPD气道炎症的措施将有助于疾病的防治。

一、糖皮质激素在治疗COPD中的地位。

慢性炎症是导致COPD疾病进展和肺功能下降的主要原因。但令人遗憾的是，目前还没有能够有效逆转肺功能下降的抗炎治疗。尽管吸入和口服激素能够有效地控制哮喘的气道炎症，但在COPD气道炎症的治疗中却不尽如人意，因此激素在稳定期COPD治疗中的作用是有限的。以往较多的研究提示规律地吸入激素，从长远来讲并不能阻止肺功能的下降。但近来有研究表明对于肺功能FEV160的COPD患者来说，规律地使用吸入激素能够减缓肺功能下降的速率，减少COPD患者急性发作次数，减轻疾病的严重程度，改善喘息症状，提高患者的生活质量。尤其是对于重度、极重度和反复有急性加重的COPD患者收益更为明显。当然吸入激素治疗会增加患者肺炎的发生率，且并不能够降低总体死亡率。

较早前的研究提示对短期口服激素的反应能够预示激素对FEV1的长期疗效。因此，在旧的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GOLD）指南当中短期口服（2周）激素被推荐应用于评估患者能否从长期的吸入或口服激素治疗中获益。但是，近来的研究表明，短期口服激素并不能准确预测COPD患者对长期吸入激素的疗效。所以更新的GOLD指南并没有对吸入支气管扩张剂反应不佳的中度、重度和极重度的COPD患者推荐进行口服激素的治疗性试验。

在COPD急性加重的治疗中，口服激素能使患者从中获益，表现在提高治疗的成功率，减少对附加治疗的需要和缩短住院时间。但是，口服激素在稳定期COPD治疗中的益处还缺少足够的依据，更不用说对肺功能的改善不明显和长期口服激素的副作用等。在急性加重期不论是吸入激素还是口服激素治疗均有较好的疗效，前者可预防急性加重，后者可逆转急性加重。

二、糖皮质激素治疗COPD不敏感的机制。

COPD的气道炎症相对于哮喘而言对激素治疗不敏感，具体表现在吸入激素除了对肺功能的下降无影响外，对COPD患者肺内的炎症细胞数和释放促炎介质的影响也非常有限。体外也证实激素不能抑制COPD患者肺泡灌洗液中肺泡巨噬细胞释放促炎介质。尽管目前对激素治疗COPD不敏感的机制还不清楚，但从现有的了解来讲主要有以下几个方面。

（一）、分子机制。

GC通过与胞浆内的GC受体（GR）结合形成复合体，激活后进入到细胞核发挥作用。在细胞核，GC要么与DNA结合打开抗炎基因的表达，要么通过间接抑制诸如核因子кB（NF-кB）和激活蛋白因子-1（AP-1）等的活性，影响许多不同的信号通路而起作用。后者需要辅阻遏物的参与。GR表达减少，GC与GR结合减少，炎症通路的活性增强或辅阻遏物活性缺乏等因素都可导致对激素的不敏感，且这些因素受氧化应激等的影响，从而导致临床上出现COPD对激素治疗不敏感的现象。

COPD中绝大多数浸润的炎症细胞对激素有反应，但中性粒细胞是一个例外。中性粒细胞不仅存在于稳定期的COPD，而且也是急性加重期主要的浸润的炎症细胞。激素对中性粒细胞炎症效果下降的确切机制仍不明了,与GR的亚型GRβ的表达的关系(是高还是低)还存在争议。对于COPD急性加重期对激素的不敏感是稳定期业已存在的激素不敏感的延伸，或者还是存在一个由急性加重期快速增多的中性粒细胞介导所带来的无应答，目前也还不清楚。

对COPD的GRβ表达的水平进行测定，发现尽管GRα表达减少，但GRβ的表达并没有明显的变化。因此可能的解释是，COPD患者炎症细胞较高比例的GRβ/GRα可能损伤GRα的功能，足以导致对激素的不敏感。但是几乎没有研究来测定GRα和GRβ表达的具体比例如何？重要的是，即使测定到GRβ所占比例增高，其所带来的功能性影响也难以明确GRβ在激素不敏感发生中的作用。在一些体外研究中，氧化应激能够损伤 GRα的易位，但目前体内缺乏受损的GRα的易位在COPD激素应答作用中的证据。

（二）、遗传学机制。

许多研究将遗传突变与激素不敏感的发生机制联系起来，因为在哮喘，激素相对不敏感的发生机制中存在遗传因素的作用。在COPD，遗传突变与激素不敏感的发生机制间的直接关系并不明确。但是有证据表明遗传易感性可能在COPD的发生机制中发挥重要作用。对COPD患者和吸烟者肺的抗氧化能力进行的研究提示，发生COPD的患者其抗氧化防御的能力要低，这可能部分地解释了小部分（约20）吸烟者（而不是全部的吸烟者）发生COPD的原因。引起人们关注的是，细胞外的超氧化物歧化酶3（SOD3，抗氧化剂）在其第213位上的甘氨酸变异（在普通人群中发生率约2），使得血浆SOD3水平增加达10倍，这在吸烟者中与其防止发生COPD有关。

（三）、氧化应激和组蛋白脱乙酰酶（HDACs）活性的下降。

外源因素（如污染、吸烟）和内源因素（如巨噬细胞、中性粒细胞等促炎症反应细胞的呼吸爆发）都可使COPD患者的氧化负荷增加。氧化应激反应干扰了GC核移位,阻断了GC-GR复合物与DNA的结合，从而*了其炎症拮抗效应的发挥，或谓之GC抵抗。GC可通过竞争结合位点和增强HDAC活性等机制阻断炎症信号转导过程。但由于氧化应激反应的持续存在，不仅减少了GC-GR复合物的核转位，阻断了GC的抗炎症反应效应，更重要的是还明显降低了肺组织HDAC酶的活性，组蛋白乙酰化/脱乙酰化平衡被打破，组蛋白分子脱乙酰化，炎症蛋白基因的转录和炎症蛋白的合成得到了加强。炎症介质的增多和炎症反应自我加强、放大，最终导致COPD气道炎症的长期持续存在和进行性加重。

氧化应激减少HDAC-2的表达并降低其活性。HDAC-2表达和活性的减少与氧化剂介导的共价键改变明显有关，包括高度磷酸化，硝化和羰基化。共价键的改变损害了蛋白的活性且加速了蛋白酶体的降解。

氧化剂介导的HDAC-2活性的丢失和由此导致组蛋白乙酰化状态的不平衡可使得疾病炎症反应增强。HDAC-2的表达和活性在COPD患者外周肺中是减少的，且与疾病的严重程度相关。此外，由于HDAC-2的活性是促炎症反应基因GRα转录功能的基础，其活性和表达的减少会损害激素的功能，由此导致对激素的应答降低。在HDAC-2活性减弱的模型中，激素的功能也降低；若HDAC-2的活性恢复或受到保护，这时激素的敏感性也会得到恢复。因此，有确切的证据表明COPD患者HDAC-2活性和表达的降低是其激素不敏感机制中一个重要的因素。此外，由于COPD中存在其它HDACs包括HDAC-3，5和8表达的降低，因此，应该考虑其它HDACs表达和/或活性的改变可能也在激素功能的受损中发挥重要作用。吸烟导致巨噬细胞HDAC-1，2和3的减少。但是这些HDACs在COPD肺和炎症细胞中的作用还不清楚，需作进一步的研究来阐明它们在GR功能和疾病中的作用。

（四）、激酶信号通路。

激酶信号通路在COPD激素治疗不敏感的发生中也可能发挥重要作用。与吸烟人群相比，轻、中度COPD患者的外周肺组织、肺泡巨噬细胞中的p38丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)升高，且其活性与FEV1和FEV1/FVC的下降呈负相关。一定程度上GRα磷酸化的增多导致配体结合力的下降与p38MAPK的升高有关。重度哮喘与非重度哮喘相比，重度哮喘患者地塞米松诱导MKP-1的表达下降，而p38活性增强。但是在COPD中，还没有研究来探讨激素介导诱导MKP-1的表达，因此也不清楚在COPD中MKP-1的表达、活性或信号通路与激素不敏感间的关系。

有证据表明其他激酶及信号通路，包括糖原合酶激酶3β、胞外信号调节激酶-1/2和c-Jun氨基末端激酶通过磷酸化直接调节GRα活性，这可能也影响了基因的特异性。

氧化应激也激活不同激酶途径，包括磷酸肌醇3激酶（PI3K）/Akt途径。有研究表明COPD患者外周肺巨噬细胞中PI3Kδ和Akt的活性都升高。与正常肺功能的吸烟人群相比，选择性地抑制PI3Kδ/Akt通路，可修复COPD患者激素抑制炎症介质表达的能力。目前还不清楚氧化应激期间，PI3Kδ/Akt通路如何来影响HDAC-2的活性和其它辅阻遏物的表达及其在激素治疗不敏感中的作用。

三、应对COPD激素治疗不敏感的对策。

（一）、修复GC功能。

氧化应激降低HDAC活性,是导致COPD患者激素不敏感的的主要原因之一。有研究表明，低剂量茶碱通过对HDAC的直接激活作用能够逆转氧化应激所致的激素抵抗，从而改善激素的抗炎作用。所以吸入激素加上茶碱比单独使用吸入激素能明显减少COPD的炎症反应。氧化应激时活性氮的产生增多也是COPD发病的主要机制，有研究发现，茶碱可比激素明显减少活性氮的产生，并减少中性粒细胞的浸润，而激素并不能减少中性粒细胞的浸润。

茶碱还可通过抑制氧化应激时PI3Kδ的活化来修复GC的功能，从而增加其在激素治疗COPD不敏感时的抗炎作用。高浓度茶碱确实抑制许多PI3K亚单位。因此，选择性PI3Kδ抑制剂可通过对HDAC-2的保护和或恢复HDAC-2的活性来修复GC功能，从而减少炎症介质表达。PI3Kδ、γ是白细胞特异相关亚单位，是固有、获得免疫的中心环节，包括募集中性粒细胞、参与高亲和受体IgE受体信号（FcεRI）、趋化因子信号通路。因此，选择性PI3Kδ/γ抑制剂引起人们的极大兴趣，正在研发为抗炎药物，特别是应用于抗过敏性疾病。

姜黄与茶碱相似，在体外证实它可以通过保护HDAC-2的表达和活性作用来修复GC的功能。姜黄的抗氧化、抗炎、GC保护的具体机制目前还不清楚。

(二)、选择性抗炎因子。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是COPD炎症反应中重要的炎症介质，但对中、重度COPD患者用抗TNF-α抗体进行研究，发现并没有使患者获益，相反还有很多引起肺癌、肺部感染等的副反应[。选择性p38MAPKα抑制剂在体外有抑制与COPD炎症反应有关的促炎症介质（如TNF-α、CXCL8）释放的作用，同时能抑制氧化应激反应，说明p38MAPKα抑制剂的抗炎特性不受氧化应激的影响。COPD患者肺中p38MAPK表达升高，选择性p38MAPK抑制剂减少COPD患者血中炎症指标的表达。提示选择性p38MAPK抑制剂可能是COPD对GC治疗不敏感的另一个选择。

（三）、促炎症消除策略。

COPD炎症反应的持续存在与其本身炎症反应的消除能力和自身调节能力欠缺有关。炎症消除能力的损害是引起GC治疗COPD不敏感的重要原因之一。

GC不但不能抑制中性粒细胞的炎症反应，而且会破坏中性粒细胞的凋亡，使中性粒细胞持续释放炎性介质、超氧化物和中性粒细胞弹性蛋白酶等，进而导致组织的损伤，并使炎症反应持续存在。中性粒细胞凋亡是炎症消除的中心环节，它可使巨噬细胞的功能发生转变，即从最初的促进炎症反应转向释放促进炎症消除的介质上（前列腺素E2、IL-10）。

香烟可损伤巨噬细胞的吞噬功能，进而使中性粒细胞凋亡的清除率下降。GC治疗的COPD患者，其中性粒细胞在体外的凋亡延迟，这不仅会导致中性粒细胞存活时间更长，释放更多炎性介质，而且由于巨噬细胞的吞噬功能下降，使坏死的中性粒细胞胞内成分引起的炎症反应加剧肺的损伤。对于COPD炎症消除的研究很少，所以有关炎症消除对GC功能影响的资料也很少，但炎症消除这一领域为寻找有效的、新的治疗COPD的抗炎药物将提供帮助。

PI3Ks不仅具有对GC的修护功能，而且可能在炎症消除中发挥一定作用。PI3K抑制剂通过抑制Akt活性，并增强细胞凋亡，使其消除抗原诱导的嗜酸性粒细胞引起的炎症反应增强。转基因小鼠和选择性抑制剂的研究证实，PI3Kβ是Fcr受体介导的巨噬细胞发挥吞噬功能必须的。因此，除了其抗炎作用外，选择性PI3K抑制剂可能也促进炎症的消除，这也可能是一新的治疗途径。一些其它小分子抑制剂（包括细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂）可以促使中性粒细胞凋亡和炎症消除。因此促使中性粒细胞凋亡的选择性抑制剂也是新的治疗途径之一。

总之，尽管GC在COPD治疗中发挥重要作用，但由于氧化应激导致HDACs活性下降等因素的存在，使得COPD出现对GC治疗不敏感的现象。因此，GC与能够修复GC功能的药物（包括具有抗氧化和促炎症消除作用的制剂）的联合应用，将会在控制COPD炎症反应、减缓肺功能下降及疾病进程、降低死亡率等方面发挥更加重要的作用。