肾小球硬化症的病理分型是什么
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发布时间：2024-10-06 20:01
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时间：2024-11-14 05:47
病理分型
根据2004年颁发的FSGS病理分型的方案，目前将其分为以下五型
1、非特异型FSGS（not otherwise specified FSGS）
原称为经典型或普通型。病理特点表现为肾小球毛细血管袢节段性实性变伴基质增多及毛细血管腔的闭塞，硬化部位可位于血管极，也可见于周边部或其它部位，易见球性硬化、球囊粘连及玻璃样变，受累的肾小球可见系膜细胞和系膜基质的增生,可有少量门部型、细胞型、顶端型及塌陷型FSGS的形态存在。
与非特异型FSGS预后相关的临床指标为血肌酐及蛋白尿的程度，与预后有关的病理改变为肾间质纤维化的程度。小儿FSGS多伴有系膜细胞和基质的增生，且见于发病与肾活检间隔时间较短的病人，说明系膜增生病变可能为FSGS发展过程中的早期病理改变，与预后无关，因此新的亚型分型未将系膜增生病变列为独立的类型。我科212例中，非特异型FSGS 86例占40.6。
2、门部型FSGS（FSGS perihilar variant）
指至少一个肾小球的血管极出现玻璃样变，伴或不伴硬化病变。节段性硬化的肾小球中，50以上的节段性硬化病变位于肾小球的门部或血管极处。该型的诊断需排除细胞型、顶端型及塌陷型FSGS的存在。可伴有肾小球肥大、粘连及其他部位玻璃样变，也常见小动脉壁的玻璃样变，有时可见入球小动脉的玻璃样变与门部的硬化病变相延续。可见毛细血管腔内的泡沫细胞，但少见足细胞的增生肥大。高滤过性继发性FSGS常呈门部病变，应注意鉴别。
节段性硬化在肾小球内发生的部位与预后的关系仍有争议。Ito H等观察了27例儿童FSGS病例，其中周缘型FSGS的11例在6年后均表现肾功能正常，而16例门部型FSGS病例中仅6例肾功能正常，但也有报道指出，只有少数病例表现单纯的周缘型病变，多数病例常表现周缘型与门部的节段性硬化叠加存在，蛋白尿及预后无差别，因此，很难单纯根据节段性硬化的部位判断预后。我科212例中，门部型FSGS 25例占11.5。
3、细胞型FSGS（FSGS cellular variant）
指至少一个肾小球25以上的毛细血管袢表现毛细血管内细胞（包括内皮细胞、泡沫细胞及浸润的白细胞）的增生伴管腔闭塞，并可见足细胞的肿胀、增生肥大及空泡变性，可形成帽状细胞群即“细胞帽”。肾小球毛细血管袢受累可以是任何部位（门部、周缘部），毛细血管内的细胞常表现核缩、核碎等调亡现象。该型的诊断需排除顶端型及塌陷型FSGS，受累节段的毛细血管腔内可见纤维素，但无基底膜的断裂，注意与节段性纤维素样坏死病变鉴别。球囊粘连及玻璃样变不见常。
4、顶端型FSGS（FSGS tip variant ）
指至少一个肾小球的节段性病变发生于尿极包括近端肾小管自肾小球起始处，表现为毛细血管袢与肾小管开口处的肾小囊壁粘连，或足细胞与尿极处的壁层上皮细胞或肾小管上皮融合，该型的诊断需排除塌陷型FSGS的存在。受累的毛细血管袢可伴有毛细血管内细胞增生或硬化病变，有的可延伸并疝入肾小管腔内。病变节段周围常见足细胞的增生、肥大、硬化部位常见泡沫细胞，有时可见玻璃样变。
5、塌陷型FSGS（FSGS collapsing variant）
指至少一个肾小球的毛细血管袢呈节段性或球性的埸陷闭塞，GBM皱缩及塌陷，伴有足细胞的肥大及增生，该型的诊断需排除HIV相关性肾病。该型的病理改变呈急性损伤的特点，GBM的皱缩导致毛细血管腔闭塞，但*细血管内细胞增生及系膜基质的增生反应，足细胞体积增大，核呈空泡状伴明显的核仁，有时可见双核细胞，胞质内充满蛋白质吸收滴。细胞增生蔟集成团，可形成假新月体。肾小管间质病变突出，球管损伤不成比例，除常见的肾小管萎缩、肾间质纤维化及炎症细胞浸润外，肾小管表现严重的程度重于肾小球。表现严重的上皮细胞变性、崩解及再生，肾小管呈囊性扩张，内含淡染的蛋白管型。该型需与细胞型FSGS鉴别，后者具有显著的毛细血管内细胞增生，。
塌陷型FSGS临床上表现为严重的肾病综合征及较高的血肌酐水平，对激素治疗无反应，并快速进展至肾功能衰竭，有“恶性FSGS”之称。有报道塌陷型FSGS形成与病毒感染机制有关。此型的诊断应除外继发于HIV病毒染者。我科212例中，塌陷型FSGS 12例占5.7。
病因及发病机理
光镜分型是相对的，各种类型可同时存在于同一个病例中，小儿更容易出现混合类型的病例，其分类是根据主要病变特点而分型的，分型的意义是否与病因有关，目前尚不清楚，但可以肯定的是混合类型越明显，继发性FSGS的可能性越大。越是疾病的晚期，混合型越明显。
门部型FSGS主要是因为血管极血流丰富，肾小球内轻微弥漫性损伤，血流动力学改变，或肾小球内病生理状态下，首先出现的病理改变，也即为适应性反应的结果。
顶端型FSGS有学者认为原发病可能在肾小管间质首先受累，包括间质水肿，浸润及纤维化，肾小管受压或/及抗原、血液循环代谢物质的异常，改变了肾小管及毛细血管壁的通透性，在异常血浆成分刺液下，激活了足细胞的异常活跃增生形成了早期尿极周围FSGS的改变，后期与非特异型基本相同。
细胞型FSGS目前认为，足细胞损伤是FSGS的根本原因，细胞型FSGS可能为原发FSGS的早期表现，损伤的足细胞增生肥大伴袢内细胞的变性及碉亡，后期可发展为非特异型FSGS或塌陷型FSGS。
塌陷型FSGS 足细胞的表现型调节紊乱和本病发病机理有关，成熟的肾小球足细胞依靠周期素激酶抑制物P27Kipl高表达，通常不发生足细胞增殖，塌陷性肾小球病，塌陷部位P27Kipl表达消失，而促使足细胞增生去分化。其GBM塌陷的原因，有证据表明，本型细小病毒感染（parvovirus infeltion）更为常见，提示二者相关。HIV感染，帕米膦酸盐治疗，环胞霉素A的肾毒性以及自体移植后的再感染，均于塌陷型FSGS的形成有关。
鉴别诊断
1、肾小球微小病变（minimal change disease, MCD）：由于FSGS与MCD的临床表现相似，非硬化肾小球的病理形态也相似，两者很易混淆，所以要求肾活检标本要包含足够的肾小球数目，连续切片，最好包括皮髓质交界处，才不易漏诊，病理鉴别的要点是，即使发现一个病变肾小球，也应诊断为FSGS。有统计表明，含10个肾小球的标本，FSGS的漏诊率为35，而含20个肾小球的标本的漏诊率则下降为12。MCD、系膜增生以及FSGS三者是可以转化的，MCD和FSGS是两个独立的病理类型，系膜增生可以是独立类型，也可以是叠加的，小儿肾病综合征临床表现由激素敏感转为激素不敏感，说明他们在病变发展的过程中反复感染及其他后天环境因素可能有病理类型的叠加或转化，早期FSGS与MCD很难区分，因此，即使未能发现节段性硬化的肾小球，也应考虑到FSGS的可能。以下指标可供参考：
①可见肾小球肥大，FSGS早期肾小球面积如超过正常同龄儿肾小球面积的50，为增大的肾小球，超过肾活检组织肾小球的50可以诊断为肾小球增大，仅有肾小囊扩大是继发于肾小管间质改变基础上的病理现象。肾小球的增大是进展为FSGS的敏感的高危指征。
②广泛足突融合是MCD与FSGS的共同特点，但FSGS的足突融合的广泛性是非完全性的，可以见到小节段正常的足突，与病变的范围和程度有关。
③电镜检查，上皮细胞增生有严重的空泡变性。
④发现球性硬化，应高度警惕FSGS，疾病发展过程中，异常的肾小球的适应性变化和生长因子参与了肾小球由轻微到硬化的发病机制，是原发FSGS的固有发展过程。如发现球性硬化，也应高度警惕，继续寻找有节段硬化病变的肾小球，肾小管或间质改变。
⑤与IgMN的鉴别：光镜下显示IgMN的意义很难评价，多数认为IgMN是MCD转型FSGS的过渡型。重复肾穿刺可以看到同一病例病理类型转变，但不能解释IgMN预后良好者，因此作为一个疾病的诊断，确立的条件应该具备：免疫荧光检查以IgMN为主，沉积于系膜区颗粒而不是局灶块状沉积，电镜下沉积物与IF沉积形式一致，光镜检查符合系膜增生性肾小球肾炎而无节段性硬化，则应独立诊断为系膜性免疫复合物型肾小球肾炎IgM肾病。
⑥临床属于真正激素耐药的肾病综合征：即使肾活检没有发现节段性硬化的肾小球，也应高度FSGS的诊断，应怀疑样本以外存在的FSGS，肾穿刺的肾小球过少或少于25个，肾小球体积过大，有局灶存在的肾小管萎缩及间质纤纸化，与肾小球改变的严重程度不平行，无免疫复合物存在等，均应诊断为FSGS待除外，待必要时重复肾活检。
2、肾小球疾病所致的继发性FSGS：从微小病变或其他病理类型的疾病，逐渐进展过程中也可发展为局灶节段硬化的阶段，是属于继发性FSGS，虽然都可出现FSGS组织学病变，但各种肾小球疾病具有自己明确的临床特征，免疫病理及超微结构特点，如局灶增生硬化型lgA肾病，Alport 综合征等。非lgA轻度系膜增生性肾小球肾炎，病理形态无硬化病变时易与MCD混淆，若出现节段性肾小球硬化病变时，与伴有系膜增生的FSGS难以鉴别。电镜检查发现不广泛的足突融合及明确的电子致密物沉积，支持系膜增生性肾小球肾炎的诊断。
3、肾小球高灌注或高压力所引起的继发性FSGS：因功能性肾单位减少或血液动力学高负荷所致肾脏结构和功能的代偿性反应，常形成FSGS的病变。肾小球肥大是突出的特征，节段性硬化多见于肾小球门部，需与门部型FSGS进行鉴别。病理特征为足细胞的足突融合较轻，可伴有系膜基质的增生硬化，肾小管间质一般无明显病理改变，临床多表现中等量的蛋白尿，即使发生肾病综合征范围的蛋白尿，也很少出现典型的肾病综合征，根据其临床特点，不难诊断继发性FSGS。治疗以改善血液动力学为主，预后较好。
4、HIV相关的塌陷性肾小球病：其病理组织学特征与塌陷型FSGS相似，超微结构水平有区别，HIV者肾小球毛细血管袢的内皮细胞及肾间质的血管内皮细胞可观察到管网状包涵体，肾小管上皮细胞核可见核小体、颗粒纤维样结构形成，胞质内可见粗面内质网的变异结构，临床上检测到HIV感染的标志物，为继发性FSGS。
治疗
主要目的是：对症减轻蛋白尿，延缓肾功能损伤的进展，及时改善病理生理状态，并及时防治合并症。对表现为肾病综合征的原发性FSGS，无论何种病理类型均应积极治疗。
目前主要采用的是中华儿科肾病综合征治疗指南（请看原文），结合我本人治疗经验，试诠释小儿FSGS经典治疗的应用体会及经验交流：
1、糖皮质激素的应用：初发初治同原发单纯型及微小病变性肾病综合征，足量激素初治4-8周缓解率20-30，复发再治疗可转为耐药或部分耐药。
2、CTX冲击：一般认为激素伴CTX冲击治疗可使部分激素耐药的病例缓解。可使频复发者转为不频复发。对于激素耐药及部分耐药病例应做肾活检，对确诊为FSGS的病例，可继续使用CTX冲击，10mg/kg.d,每次共2天,总量150mg/kg。早期FSGS部分或大部分可以缓解。Rennert等报告500mg/m2静点，每月1次共6次，伴激素口服，18-42个月70完全缓解。近年多应用双冲击联合治疗。
3、甲基强地松龙（MP）冲击，①第1-2周每周冲击MP 3次，可先每日冲后隔日冲 ②第3-10周每2周冲击1次③其后每月冲1次共8个月 ④再其后隔月1次共6个月。于确诊后第二周后尿蛋白无改善加用CsA口服或有反复及第10周仍蛋白尿/尿肌酐≥2时，可加服爱若华0.25-0.5mg/kg.d维持治疗3-6个月以上至1年，可逐步减量（每3个月减半量服用）。
4.、环胞霉素A（CsA）：常为小儿FSGS二线药物，Liberman等报告CsA 5-6mg//kg.d 12例，对照观察对蛋白尿有效（12例100，对照组2/12例），Cattran等，CSA 3.5mg/kg.d联合泼尼松1.5mg/kg.d治疗26例，部分及完全缓解者70，但78周时60复发。Waldo方案给隔日MP冲击共2周，每周1次共6周，第3周起+口服泼尼松2mg/kg.qod及CsA 5-6mg/kg.d治疗10例，8例完全缓解，1例部分缓解，仅1例进入ESRD。
5、霉酚酸脂：（MMF）：Choi等报导，0.5-1.0g Bid治疗18例，44完全缓解及部分缓解，副作用多不严重。
6、FK506即他克莫司（tacrolimas, FK506）,Looffler等给剂量0.2mg/kg.d 13/16例完全缓解。
7、ACEI及ARB制剂：用于激素耐药的肾病综合征，适用于：①激素无效有明显的副作用应停用激素或拖尾疗法时,加用此类及健脾补肾类药物。②用于减轻蛋白尿，改善三高状态，③抗增殖及抗纤维化作用，抗氧化应激状态保护肾功能，延缓肾功能损害的进展。④联合活血化瘀药益肾颗粒改善高凝状态优于潘生丁。
ACEI及ARB制剂副作用A)轻度升高肌酐和尿素氮：有轻度肾功能不全时应慎重，可用ARB类 Cr250umol/L时一般不用B)影响肾小管的浓缩稀释功能，应注意高血钾的监测，C)注意低血压D)注意过敏反应、血管神经性水肿及血白细胞减少等。
8、其他治疗：血压升高者用络活喜等，血脂升高者加用他汀类等。上述治疗无效或不能应用ACEI及ARB者，可考虑血浆置换，必要时肾移植。
9、原发性FSGS是一组与遗传因素相关的，呈临床与病理多态性改变的，激素抵抗型的肾病综合征。病变发展过程中环境因素也十分重要，与继发性FSGS不易区分，防治和避免继发因素及其合并症非常重要，目前还没有基因重组的药物，但长期使用或过量使用免疫抑制药也不是个好方法，确诊后正规治疗2年，如完全或部分缓解可小剂量维持治疗，辅以ACEL/ARB及双益颗粒、百令等治疗，如一种免疫抑制药3年无效应停止使用此药。过度应用免疫抑制剂，就是以生命为代价，来换取暂时的尿蛋白减少，但肌酐升高，肾组织固有细胞及异常增殖浸润的炎症细胞及纤维母细胞共同凋亡，肾小球继续硬化，最后的结局会是药物性加速肾衰竭及尿毒症。
预后
本病预后差，一般认为10-15年70的病例进入ESRD，小儿ESRD中70原发病为FSGS。早期肾活检确诊，早期正规治疗可改善预后，常年蛋白尿以转阴为主者预后好，长期大量蛋白尿或/及高血压者预后差，早期激素敏感/微小病变型或由IgMN过度而来，病程进展缓慢者治疗预后较好，起病年龄早，3岁已进入肾功能不全可逆期者预后差，肾移植活体为亲属供肾者预后差。原发病FSGS同时伴有系膜增生明显者，移植后易复发。
