STTT:Sirtuin-3(SIRT3)小分子激活剂2-APQC通过调节线粒体稳态减轻心肌肥...

发布网友 发布时间：2024-10-07 01:21

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热心网友 时间：2024-10-27 06:20

本研究揭示了Sirtuin-3(SIRT3)小分子激活剂2-APQC通过调节线粒体稳态，减轻心肌肥大和纤维化的显著效果。心力衰竭是一种心脏结构和功能异常的复杂临床综合征，其特征是心肌纤维化、心肌肥厚或其他心血管疾病。心肌肥厚是对心脏功能障碍或损伤的一种病理性代偿反应，与慢性心力衰竭密切相关。此外，心肌肥厚在病理性心脏重塑的进展中起着重要作用，可表现为异常的心肌纤维化。研究中提到的心脏代谢紊乱的调节，特别是通过SIRT3的去乙酰化功能，是改善心脏功能的一种有前途的策略。

SIRT3，作为线粒体中的重要组蛋白去乙酰化酶，与线粒体动力学、ROS产生和氧化还原动态平衡密切相关。研究发现，SIRT3可以保护心肌细胞免受肥大的影响，减轻心肌纤维化，改善心力衰竭。具体而言，SIRT3通过去乙酰化糖原合成酶激酶3β，抑制转化生长因子-β/Smad3介导的纤维化相关蛋白的表达，改善心肌纤维化和心功能。同时，SIRT3还可以通过信号转导和转录激活因子3-NFATc2信号通路抑制肌纤维细胞的分化，从而预防心肌纤维化。

研究进一步发现，SIRT3作为翻译后蛋白修饰和线粒体蛋白脱乙酰化的表观遗传学靶点，在心脏纤维化、心肌纤维化甚至心力衰竭中发挥着关键作用。SIRT3通过去乙酰化叉头盒O_3(FOXO_3)激活锰超氧化物歧化酶2(MnSOD_2)和过氧化氢酶，抑制ROS的产生，进一步减轻线粒体氧化应激。

研究者通过基于结构的药物设计策略，确定了一种新的SIRT3小分子激活剂——2-APQC。该研究揭示了2-APQC在减轻异丙肾上腺素(ISO)诱导的心肌肥厚和心肌纤维化方面的保护作用。在SIRT3基因敲除的小鼠中，2-APQC的保护作用依赖于SIRT3，表明2-APQC的作用机制与SIRT3密切相关。

2-APQC激活SIRT3，抑制哺乳动物靶标雷帕霉素-p70核糖体蛋白S6激酶(P70S6K)、c-jun氨基末端激酶(JNK)和转化生长因子-β/小母体对抗Smad3(Smad3)途径，从而改善异丙肾上腺素诱导的心肌肥大和心肌纤维化。研究者通过RNA序列分析证明了SIRT3-吡咯烷-5-羧酸还原酶1(PYCR1)轴与心力衰竭的紧密相关性，通过激活PYCR1，2-APQC可以促进线粒体Pro代谢，抑制ROS-p38丝裂原激活的蛋白激酶(P38MAPK)通路，从而保护心肌细胞免受ISO诱导的线粒体损伤。

研究结果表明，2-APQC作为一种靶向的SIRT3激活剂，通过调节线粒体的稳态来减轻心肌肥厚和纤维化，为开发未来心力衰竭治疗的候选药物提供了新的线索。这些发现不仅深化了对SIRT3在心力衰竭治疗中的作用的理解，也为未来的HF治疗提供了理论依据和潜在的药物开发方向。