Cell Death and Disease:揭示间充质干细胞治疗脊髓小脑性共济失调新机...

发布网友发布时间：2024-10-03 02:58

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热心网友时间：2024-10-19 06:57

中国科学院广州生物医药与健康研究院的李志远团队在Cell Death and Disease杂志上发表了一项关于人脐带血来源间充质干细胞(hUCMSCs)治疗脊髓小脑性共济失调(SCA)的最新研究成果。SCA是一类由小脑及其传入和传出连接变性引起的遗传性共济失调疾病，主要表现为慢性进行性加重的共济失调，包括姿势和步态异常、构音障碍、眼球运动障碍、视网膜病变、周围神经损害等。目前，SCA的治疗仍局限于对症治疗以缓解症状，缺乏有效的阻止疾病进展的方法。SCA3作为最常见的脊髓小脑性共济失调亚型，由ATXN3基因中编码聚谷氨酰胺的CAG序列异常重复扩增引起，神经元功能损害早于结构损害。间充质干细胞治疗在神经系统疾病中有明确的调节和修复作用，因此，深入研究干细胞治疗SCA的机制具有重要意义。

研究团队首先将SCA3患者的尿液上皮细胞重编程为多能干细胞iPSCs，然后将iPSCs诱导分化到神经元阶段。通过蛋白免疫印迹实验发现，SCA3神经元中突变蛋白ataxin-3的表达和积累高于正常人对照组，且自噬水平显著低于对照组。hUCMSCs共培养治疗后，病人组自噬蛋白ULK1、Beclin1和LC3-II的表达水平显著升高，突变蛋白ataxin-3的表达降低。GW4869和3-MA等外泌体抑制剂及自噬抑制剂可以逆转这一趋势，导致突变的ataxin-3蛋白在细胞内显著增加。研究发现，hUCMSCs共培养治疗可通过mTORC1与TFEB的分离，促进Ca2+从溶酶体释放，导致TFEB脱磷酸化，易位至细胞核内与CLEAR序列结合，上调自噬和溶酶体基因。Tfeb基因作为关键调节因子，在hUCMSCs共培养治疗中激活自噬溶酶体途径，促进突变蛋白ataxin-3的降解。此外，研究还发现hUCMSCs共培养治疗可通过抑制PI3K/AKT的磷酸化，以及激活AMPK的磷酸化来抑制mTORC1，降低mTORC1和TFEB之间的相互作用，促进TFEB去磷酸化以及核转位，从而激活细胞自噬，降解细胞内的突变蛋白ataxin-3，改善SCA3病人神经元的生长和神经细胞功能，促进病人神经元神经网络的形成。

这项研究为探索SCA3疾病的发病机制和治疗提供了实验基础，并为SCA3疾病和其他神经退行性疾病的治疗提供了一个新策略。然而，本文仅供参考，不构成投资建议或治疗方案推荐。若需要获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。