外泌体介导的肌肉生长抑制素前肽在杜氏肌营养不良症上的功能研究

发布网友发布时间：2024-10-05 14:27

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热心网友时间：2024-10-05 15:57

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种严重的神经肌肉疾病，病人因缺乏功能性肌肉营养不良蛋白而面临进行性肌肉萎缩，平均寿命仅约20岁。治疗DMD至今尚未有完全治愈的方法，主要集中在缓解肌肉萎缩症状和恢复功能性dystrophin蛋白表达，其中肌肉生长抑制因子（myostatin）作为治疗靶点备受关注。

myostatin在肌肉发育中作为负性调控因子，抑制其可减轻DMD小鼠病理进展。然而，短肽在血液中的稳定性较差，半衰期短。为解决这一问题，研究人员关注到了哺乳类细胞分泌的外泌体（exosome）作为药物运输载体的可能性。外泌体是一种生物纳米颗粒，广泛存在于体液中，能携带和传递信号分子，参与细胞间信息传递，影响细胞生理状态并与多种疾病相关。

尹海芳教授课题组采用杜兴肌肉萎缩症小鼠模型（mdx小鼠）研究外泌体作为propeptide短肽运输载体的可行性和应用潜力。通过将肌肉生长抑制素前肽的抑制结构域融合到CD63的第二个细胞外环（EXOpro）中，将前肽锚定在外泌体表面，显著提高了前肽的血清稳定性、递送效率和功效。重复施用EXOpro加速了肌肉再生和生长，导致肌肉质量增加，功能逐渐恢复，并在mdx小鼠中未发现毒性。此外，EXOpro加入促进了骨骼结构恢复和再生。

实验结果表明，外泌体锚定增加了前肽的释放和血清稳定性，增强了肌生成抑制蛋白前肽的抑制作用，为基于前肽的DMD干预提供了一个有效传递平台。

通过TissueGnostics公司的TissueFAXS系统获取图像，采用StrataQuest定量分析软件分析DMD肌肉生长抑制素前肽阳性率。实验结果显示，使用EXOpro处理的小鼠四头肌中，从2小时到24小时存在大量特异性染色的前肽，并在注射后1周仍可检测到。在CTX损伤的C57BL / 6小鼠中，EXOpro和前肽的研究显示，EXOpro处理组的四头肌中前肽的免疫组化样本中，前肽染色阳性部分显著增多，且组织形态修复效果良好，肌纤维面积和胚胎肌球重链（e My HC）表达增加，表明修复效果显著。