Alport综合症的治疗
发布网友
发布时间：2022-05-18 17:12
共1个回答
热心网友
时间：2023-10-20 17:18
对于Alport综合征出现终末期肾病的患者，有效治疗措施之一是肾移植。关于Alport综合征肾移植供者的选择，多主张选择活体供肾；但若已发生移植后抗肾小球基底膜肾炎，再次肾移植最好不用活体肾。有些研究者认为，COL4A5基因杂合子女性携带者，无蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋等临床表现，可以作为供肾者，但移植后发生肾功能不全的几率会高于移植健康供体的肾脏[76]。
许多报道表明，Alport综合征患者在接受肾移植后，患者体内产生针对移植的正常GBM的抗体，发生抗肾小球基底膜肾炎，导致移植失败。移植后抗肾小球基底膜肾炎的发生率为3%～4%[77~79]，约75%发生在移植后1年内。x连锁显性遗传型和常染色体隐性遗传型Alport综合征患者均有发生移植后抗小球肾基底膜。肾炎的报道。也有报道因发生抗肾小球基底膜肾炎移植失败，再移植可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。
对Alport综合征肾移植后抗GBM抗体的实质，许多研究者们做了大量的探讨工作，结果不一，认为所抗GBM成分为Ⅵ型胶原a3链NC1片段[80]，或为Ⅳ型胶原a5链NCl片段[79，81，82]。移植后产生抗肾小球基底膜肾炎的Alport综合征的基因突变中，50%为全部或部分COL4A5基因缺失，明显高于Alport综合征整体中基因缺失的频率（16%），由此推测抗GBM抗体的产生，可能由于COL4A5基因突变阻碍了作为免疫原性的分子表达，未能形成免疫耐受所致。
临床实践经验和动物实验均表明，对尚未出现肾功能衰竭、但已有蛋白尿的患者可尝试药物干预。目的为减少尿蛋白、保护肾功能，以延缓或阻止Alpoil综合征患者终末期肾病的发生和发展，但因缺少严格的实验对照以及病例数相对较少，对其疗效尚无定论。如1996年，Cohen等[83]报道应用血管紧张素转换酶抑制剂（AcEI）治疗3例Alport患者3.5～6年，发现内生肌酐清除率的下降速度有所减慢。2004年，Proesmans等[84]报道了应用ACEI治疗Alport综合征10年的经验，结果显示尿蛋白和肾小球滤过率水平维持不变；而尿蛋白>50mg/(kg·24h）者（5例）10年后2例肾小球滤过率未变，2例下降50%，1例下降30%。此结果一方面提示ACET对Alport综合征的肾保护作用可能也存在个体差异，另一方面还提示或许应较早期进行药物干预。利用动物模型探索药物干预作用的实验结果对人类Alport综合征的治疗也有很好的参考价值。Gross等[85]报道提早（preemptive，出生后4周开始给药）对COL4A3-基因敲除小鼠进行雷米普利（ACEI）治疗，可有效防止肾脏纤维化，延缓肾功能衰竭，并最终延长治疗小鼠生存期至（150±21）d，而未用药COL4A3-/-基因敲除小鼠仅生存（71±6）d，出生后7周再接受雷米普利治疗的COL4A3一/一基因敲除小鼠虽然尿蛋白比未治疗组小鼠减少，但生存期和未治疗小鼠相同。这一结果提示早期诊断和提早开始药物干预对于Alport综合征均至关重要。
1999年，Callis等[86]报道了应用环孢素治疗8例Alport综合征，环孢素剂量5mg/(kg.d），维持平均血药浓度（82±13）ng/ml，平均疗程8.4年，结果患者的’肾功能保持正常，未出现蛋白尿或蛋白尿低于治疗前水平；用药5年后，8例患者均进行了第2次肾活检，结果显示肾脏病理改变未加重。但也有多数学者不赞成应用环孢素干预Alport综合征，charbit等[87]观察了9例患者，发现环孢素虽然可减少尿蛋白，但肾小球滤过率减低，用药20～23个月后再次肾活检，显示有环孢素肾毒性。
Valli等[88]报道，*x连锁显性遗传型Alport综合征模型犬的饮食，严格控制饮食中蛋白质、脂肪、钙和磷的摄入量，可使实验犬的GBM撕裂程度轻于对照组，且肾功能减退速率也得到了延缓。
虽然已经明确了Alport综合征的致病基因，为基因治疗奠定了一定基础，但实施基因治疗还需做进一步的努力。美国Kashtan和Michael教授早在1996年就曾讨论了Alport综合征的基因治疗问题，包括如何利用合适的载体和传输方法使基因转染入肾小球足细胞并使之表达；如何适时适量地表达；如何控制异位表达，因为多种组织过量地表达Ⅵ型胶原有可能致多器官纤维化；外源基因表达的肽链对该个体是否会有免疫源性，从而导致抗。肾小球基底膜肾炎等[89]。因此，Alport综合征的基因治疗仍存在很多问题。可喜的是，2001年，Heikkila等[90]报道通过。肾脏局部灌注可以将腺病毒介导的Ⅳ型胶原a5链cDNA导入猪的肾脏；此后又进一步在Alport模型犬采用肾脏局部灌注的方法，也实现了将腺病毒载体携带的Ⅳ型胶原a5链cDNA导入肾脏局部[91]结果不仅检测到肾组织局部有Ⅳ型胶原a5链表达，且导入的外源性Ⅳ型胶原a5链能与肾脏局部的Ⅳ型胶原a3和Ⅳ型胶原a4链结合，似乎肾脏病理也有改善，但肾功能没有改善，可能是由于腺病毒引起的强烈免疫反应所致。
