特比澳的药理毒理
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发布时间：2022-05-20 14:01
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时间：2023-10-27 10:28
1、药理血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素(rhTPO)是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。一次大剂量60Co g射线全身照射猕猴造成骨髓抑制模型后，分别皮下注射rhTPO 150U/Kg、600 U/Kg和人血白蛋白20mg/ Kg，每日一次，连续给药20天。实验结果显示，rhTPO使低谷期的血小板计数平均值升高，处于低值的时间缩短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效剂量为每日150 U/Kg。Balb/c系小鼠腹腔注射卡铂150mg/kg造成血小板减少模型，经腹腔分别给予rhTPO1.1×102U、1.1×103U、1.1×104U/kg及生理盐水，每日一次，连续给药rhTPO 1.1×103U/kg以上各剂量组能明显减缓卡铂所致血小板数下降。具有巨核细胞抗原表达的HEL和DAMI细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中，加入rhTPO能特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞CD41抗原的表达，并且促进巨核细胞集落(CFU-Meg)形成。2、毒理(1)急性毒性：rhTPO1.35×105U/kg和2.25×105U/kg(相当于临床推荐给药剂量的900和1500倍)分别给予大鼠和小鼠尾静脉缓慢注射，给药后即刻及14天内动物未出现毒性反应或死亡。内脏病理组织学检查未见异常。此外，给大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8×105U/kg和4.5×105U/kg(相当临床推荐剂量1200和3000倍)，给药后动物无明显毒性反应。观察14天动物未出现毒性反应和死亡。病理组织学检查各主要脏器未见异常。(2)慢性毒性：Wistar系大鼠经皮下注射rhTPO连续35天，剂量为1.5×104U/kg、7.5×103U/kg和1.5×103U/kg(分别相当临床推荐用药剂量的100倍、50倍和10倍)，两组对照组分别注射0.5%人血白蛋白和生理盐水。大鼠的一般状况、饲料的利用率、白细胞分类、凝血时间、尿常规及病理组织学检查结果表明，rhTPO各组与对照组在不同时间点均无显著性差别。给药三周后，末梢血小板总数随给药周数增加持续显著下降，且剂量高组下降更显著。停药后高、中剂量组骨髓巨核系恢复缓慢。说明高、中剂量组给药两周后产生明显蓄积毒性。低剂量组给药四周时产生蓄积毒性，但停药两周能明显恢复至给药前水平，且骨髓巨核系也明显恢复正常。rhTPO 1.5×103U/kg应视为大鼠皮下给药无明显毒副作用的剂量。24只猕候皮下分别注射rhTPO 9×102U/kg、1.8×103U/kg、5.4×103U/kg(分别相当临床推荐用药剂量的6倍、12倍、36倍)、0.5%人血白蛋白、生理盐水，给药30天至停药28天观察结果表明，雌雄猕候一般状况、食欲、体重、体温、血清十项生化和尿十项检测、 心电图和病理组织学检查在各组中无明显差别。其中中、高剂量给药30天引起猕猴由给药早期末梢血小板总数急剧增加至给药后血小板总数急剧减少，且血小板总数恢复缓慢。表明大剂量、长时间连续给药在促进血小板急剧生成后，引起猕候巨核系生成血小板障碍。低剂量组连续给药30天对猕猴没有产生明显蓄积毒性。rhTPO 9×102U/kg应视为对猕候无明显毒副作用的剂量。(3)致突变毒性：rhTPO对NIH系小鼠骨髓多染红细胞无诱发微核率升高的作用。rhTPO 3×103U、1.5×103U、7.5×102U、3.8×102U、1.9×102U 5个剂量组均不诱发鼠伤寒沙门氏菌基因突变。rhTPO在2.4×104U/ml剂量下对人二倍体细胞没有致染色体畸变作用。本品在常规微核试验、Ames试验和染色体试验的结果均为阴性。
